全球仅十项临床在研,靶向Nectin-4的抗癌新药有哪些出路?

药智网
2022-10-31 15:56:44

秋日的傍晚,远处炊烟袅袅升起,全球制药企业炉边围坐,玩起了“我有你没有”的游戏。

当庄家说起PD1时,各大药企纷纷举手响应,想让庄家输个彻底。


(相关资料图)

而当庄家拿出“绝杀”,在研的靶向Nectin-4的ADC药物时,全球只有9个药企举了手,有的药企甚至根本没听过。

Nectin-4是什么?为何全球只有10家药企在研?

Nectin-4在肿瘤中的作用

尿路上皮癌是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤,是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一,占膀胱癌的90%以上。

2020年,全球新增尿路上皮癌病例51.6万例,其中,中国新增约约7.7万例。预计到2025年,全球新增尿路上皮癌病例数将达到58.6万(中国约9.1万例)。

图1 尿路上皮癌新增发病人数

来源:东亚前海证券

针对膀胱癌的治疗,目前还是以化疗为主。

据国家卫健委膀胱癌诊疗指南(2022年版),以铂类药物为基础的联合化疗是转移性膀胱尿路上皮癌患者最重要最基本的治疗方式。

对于铂类药物治疗无效的,可以接受抗PD-L1检查点抑制剂免疫治疗,但是免疫检查点抑制剂反应率平均只有约20%,患者无法获得支持治疗。

因此,迫切需要新的和更有效的治疗方法,来治疗尿路上皮癌。

肿瘤抗原在肿瘤细胞表面表达,是创新药物开发的潜在靶标。

这些抗原之一是肿瘤相关的nectin-4,它是免疫球蛋白超家族中nectin家族的成员,在大多数尿路上皮癌中过度表达。

Nectin-4有两个变体的报道。Nectins具有三个结构域:

● 细胞区域,由三个保守的Ig样环(一个IgV环和两个IgC环)组成

● 跨膜域

● 细胞质域,包含一个afadin结合模块

图2 Nectin-4结构

来源:Nature Drug Discovery

研究表明,在肿瘤的发生发展中,Nectin-4通过激活WNT-β-catenin和PI3K-AKT信号通路中的Rac小G蛋白,与促进癌细胞增殖和转移有关。

Nectin-4还与酪氨酸激酶受体ERBB2相互作用,促进其激活,从而刺激PI3K-AKT信号通路。

然而,过量表达nectin-4本身并不足以证明其对致病的重要性,目前仍然缺乏ectin-4作为癌症驱动基因的直接证据。

尽管nectin-4已被证明可作为各种癌症的预后标志物,但是其临床有效性还需要进一步证实,可能还需要用其他结果预测因子来补充nectin-4,才能在临床上提供足够的准确性和效用。

全球仅十项临床在研

抗体-偶联物(ADC)是一类被设计为针对细胞表面的抗原的药物。Nectin-4作为肿瘤表面的抗原,理论上是ADC药物设计的有效靶点。

Enfortumab vedotin是一种针对nectin-4的ADC。

由人类抗nectin-4抗体和细胞毒 性微管破坏剂monomethyl auristatin E(MMAE)组成,注射进人体后,通过抗体-抗原结合,使药物在肿瘤部位富集。

随后,蛋白酶水解的抗体与有效载荷MMAE之间的连接子,释放MMAE,从而破坏微管并诱导细胞凋亡14。

图3 Enfortumab vedotin抗肿瘤作用机制

来源:Nature Drug Discovery

2019年,Enfortumab vedotin(Padcev)被FDA批准用于治疗局部晚期和转移性尿路上皮癌,成为首 个也是唯一获批的针对nectin-4的ADC。

2020年2月,enfortumab vedotin与pembrolizumab的组合被FDA授予突破性疗法的称号,作为一线治疗符合顺铂条件的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。2020年,Padcev销售额超过2亿美元。

图4 Enfortumab vedotin

Padcev,来源:Astellas Pharma

除了Enfortumab vedotin,靶向Nectin-4的在研药物有4个处于临床II期,6个处于临床前阶段。

表1 靶向Nectin-4的在研药物

来源:药智数据

靶向Nectin-4面临的挑战

Nectin-4主要作为ADC类药物Enfortumab vedotin的结合平台,以传递有效载荷MMAE并破坏表达nectin-4的癌细胞。

有人认为,肿瘤的缩小是由于毒素的传递而不是抗nectin-4抗体,例如,没有有效载荷的抗nectin-4抗体AGS-22M6在体外或体内没有内在的抗肿瘤活性。

因此,在关于靶向Nectin-4的药物设计需要充分认识到这一点,是直接作用于nectin-4,还是以此为平台,设计ADC类药物?

靶向nectin-4首先在膀胱癌治疗方面取得突破的主要因为在几乎所有的膀胱癌上都有nectin-4过表达。

但正常组织也存在nectin-4,这是Enfortumab vedotin产生毒 性的一个原因。为了减少靶向毒 性,需要进一步优化ADCs,包括使用工程抗体、新型连接物、连接方法和有效载荷。

尽管ADCs是强效的抗癌剂,但对ADCs的耐药性也会产生。由于耐药机制与ADC三个组成部分(即抗体、连接体和有效载荷)的特定特性和相互作用相适应,因此需要进行充分的临床前实验,以了解导致ADC的整体耐药的原因,从而提高ADCs的长期治疗效果。

小结

肿瘤相关抗原nectin-4在尿路上皮癌和其他癌症类型中选择性地过度表达,代表了ADCs的一个可行的抗癌治疗靶标,尽管它在肿瘤发生中的实际作用并不那么显著。

Enfortumab vedotin是第一个获得FDA批准的nectin-4导向的ADC,证实了靶向nectin-4用于肿瘤治疗是切实可行的。

随着ADC技术的成熟,相信未来更多的针对性药物被开发出来。

参考文献

1.东亚前海证券研究报告

2.Nature Reviews Urology volume 18,pages93–103(2021)

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