天天热讯:Ⅲ期临床传佳音 NASH药物治疗领域新进展

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病的一种晚期严重形式，可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌，且难以自发缓解。据预估，全球约超过1/25成人可能患有NASH，其中国内的NASH 患者约超过 5000 万。发生NASH常见的风险因子包含了肥胖、高血脂以及Ⅱ型糖尿病等。然而，NASH领域的药物研究曾不断遇挫，目前全球仍没有获批用于治疗NASH的药物疗法。

近日，Madrigal Pharmaceuticals宣布其在研药物Resmetirom用于NASH治疗的关键Ⅲ期 MAESTRO-NASH临床试验治疗取得了积极结果，实现了两项肝 脏组织学的改善终点，引发了广泛关注。

甲状腺激素受体（THR）-β口服选择性激动剂

(资料图片仅供参考)

研究发现，体内的甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体在肝功能中发挥核心作用，影响从血清胆固醇和甘油三酯水平到肝 脏中脂肪病理性积聚等一系列健康参数，THR-β受体在肝 脏中的作用是肝 脏正常功能的关键。

作为一种潜在First-in-class口服选择性激动剂，Resmetirom可高选择性靶向肝 脏的甲状腺激素受体（THR）-β受体，能够避免激活介导肝 脏外（包括心脏和骨骼）甲状腺激素活性的THR-α受体，并且在肝 脏部位被特异性摄取。此前已完成的相关研究已证实了Resmetirom的安全性，该在研药物对THR-α受体无活性，对骨骼或心脏参数无影响，同时不会影响甲状腺激素通路的其它激素。

乐观预计，Madrigal Pharmaceuticals将在2023年上半年递交新药申请（NDA），以寻求该药物的快速批准。

Ⅲ期临床试验MAESTRO-NASH

此次，Madrigal Pharmaceuticals所公布的Ⅲ期临床试验MAESTRO-NASH共招募到的合格入组者人数为 966名。按照上述临床试验的设计，这些入组者被随机分为3组，分别接受：每日口服80 mg、100 mg Resmetirom或安慰剂，治疗评估的时间节点为治疗52周。

在针对超过950位可评估患者的数据分析后显示，在基线与治疗52周时接受肝 脏活检评估，与安慰剂组相比，两个剂量的Resmetirom皆达成双项主要终点，即（1）具NASH症状缓解与≥2分以上非酒精性脂肪性肝病活动评分（NAS）下降且没有出现纤维化恶化情形；（2）肝 脏纤维化至少有一个阶段的改善，且没有出现NAS恶化；同时，两个剂量组患者体内的低密度脂蛋白（LDL）的均显示出了具有临床水平意义的下降。

值得关注的是，上述两项终点是FDA认为的可预测患者临床获益性，并用以支持加速批准治疗带有肝纤维化NASH患者的指标。从目前的结果来看，这些利好Resmetirom后续的上市进程。

国产药物布局管窥

从发生率讲，NASH是一种常见病，然而目前没有任何标准疗法，存在着巨大的药物治疗空白。基数人群庞大的患者蕴含了NASH药物市场良好的成长前景，预计未来将会呈现快速增长的趋势，到2025年的市场规模将超过100亿美元，这吸引了全球不少的制药公司争相布局。据报道，目前全球针对 NASH 适应症的靶点种类繁多，已经开发出了数十个的 NASH 靶点，在研 NASH 药物更是多达上百个。

国内包括歌礼制药、微芯生物及东阳光药等在内的多家本土制药企业对NASH药物进行了布局，其中的Ⅱ期临床试验有7项，涉及到的治疗靶点覆盖了FXR、FAS、PDE及THR-β等。

在针对THR-β靶点的布局上，歌礼制药、海思科两家旗下的相关在研药物已经率先进入了临床阶段，目前歌礼旗下在研药物涉及到了两款：ASC41处于Ⅱ期临床、ASC43F处于Ⅰ期临床。