快播：君子藏器于身，待时而动，中国本土医药创新力量的专利挑战

前言

所谓产品未动，专利先行，利用专利等知识产权赢得市场竞争中的先机，已经成为全球医药市场竞争中至关重要的一环。医药市场波诡云谲，专利布局及专利策略的价值已经在多场国际医药巨头重磅产品的专利诉讼中体现得淋漓尽致。反观国内，战火的硝烟也不再只燃起于仿制药企和原研药企之间，头部创新药玩家也开始加入战场，为自己的原研产品开发扫清障碍。随着国内药企的创新能力不断增强，与竞品公司之间的专利挑战势必会成为未来医药行业的常态。

(资料图)

一、国外头部药企之间的专利之战早已甚嚣尘上

对于医药企业而言，由于药品研发周期长、资金投入高、商业价值大且易仿制，因而对专利的依赖性极强，往往需要形成强有力的专利布局，才能获得尽可能大的经济效益。因此，专利究其根本是为企业商业战略服务的一种手段。先行者作为权利人，在保护自身产品的同时，往往通过“跑 马圈地”的方式撰写权利要求，期待获得最大的保护范围以涵盖竞争对手的产品或潜在产品，阻止竞争对手的产品进入市场。专利法给予的这种垄断权也是专利本身的价值所在，但是，如果不加以限制，又会遏制技术的进一步演化和进步，这本身就是一对矛盾体。有矛盾就有纷争，权利人、相关利益方的专利拉锯战才会一幕幕上演。

一直以来，国际上各个巨头之间的专利战事早已如火如荼。巨大的商业价值驱使医药行业工作者越来越关注专利等知识产权的纠纷。毫不夸张的说，药物创新竞争的本质就是专利的竞争。尽管国内市场上的专利纠纷尚以仿制与原研为主，抢首仿一直以来都是各大传统药企在产品开发的战略之一，但知识产权的战争绝不仅仅存在于仿制和原研之间，原研创新企业之间的专利纠纷更加精彩纷呈，一波N折。

案例一：Amgen vs. Sanofi

2022年11月4日，业内普遍关注的安进和赛诺菲专利案又有新进展，美国最高法院受理了安进关于联邦巡回法院认定其PCSK9抑制剂相关专利被判定无效的上诉，使备受瞩目的典型专利案又重回大众视野[1]。

赛诺菲的Praluent(Alirocumab)和Amgen的Repatha(Evolocumab)于2015年7月和8月相继被FDA获准上市,用于高风险人群（如家族性高胆固醇血症、他汀不耐受等）控制LDL水平，两者均为PCSK9抗体药物，前后在美国上市时间仅相差一个月。虽然暂时未及他汀类药物的亮眼成绩，但2021年Amgen的Repatha全球销售额已达11亿美元，俨然已经成为了重磅炸 弹药物，而赛诺菲的Praluent不足5亿美元，两者之间的差异与专利纠纷密不可分。

专利争端始末：时间追溯到2014年，两款药物还没有上市，安进即对赛诺菲提起诉讼，指控赛诺菲及其合作伙伴再生元侵犯了其三项专利权（专利号为US8563698B2，US8829165B2和US8859741B2）。2016年3月再生元和赛诺菲将其合作开发的Praluent从美国市场撤出，给了安进抢夺市场份额的领先优势。

专利争端核心：安进的授权范围涉及PCSK9结合表位的保护而非传统的抗体结构保护，这种采用功能性限定的方式使得授权范围非常宽泛，由于抗体发挥抑制作用的方式就是和这些表位结合，从而阻断LDL-R信号转导，这就使得该范围涵盖了结合该抗原功能表位从而抑制PCSK9的所有抗体，当然，也包括赛诺菲的产品。

案例二：Gilead vs. BMS

CAR-T领域同样是专利诉讼的高发领域，近期反转的Juno公司（属于BMS）起诉Kite公司（属于Gilead）专利侵权就是其中最著名的案件之一[2,3]。

专利争端始末：

专利争端核心：涉案专利为CAR-T细胞治疗专利US 7,446,190，其涉及用于编码具有嵌合抗原受体（CARs）、共刺激结构域和使其能够靶向CD19的其他成分的T细胞的方法。

安进和Juno作为该所在领域研究先行者，从专利法鼓励发明创造的角度，理应给其合理的较为宽泛的保护范围，但是这种做法势必会阻挡后来者改进该技术的方向和道路，这也正是专利法意义上的垄断权，专利法正是在专利权人的垄断利益与社会公共利益之间进行利益衡量、选择和整合以实现一种动态平衡的制度安排。这杆秤应当如何平衡，就要“case by case”了[4，5]。

二、中国biotech挑战原研药企已拉开帷幕

Amgen和Juno以抗体的结合表位或特殊靶向结构域等功能性限定的方式，极大的扩充了专利权属的覆盖范围，鉴于国内外专利审查标准的差异，这种保护方式在国内一般难以获得授权，但随着国内企业创新能力的逐步提升，一系列专利政策的出台，使得国内的制度和审查标准与国际趋同，国内创新药之间的专利纠纷将不断显现。实际上，国内的专利挑战态势已经开始出现一些新的趋势，这种高价值的创新药专利挑战也必将成为行业常态。

案例一：亚盛及自然人侯晓菲诉艾伯维V药专利无效

艾伯维历经20年开发的维奈克拉(VENETOCLAX)是第一个靶向Bcl-2的药物，也是第一个靶向PPI（蛋白蛋白相互作用）的小分子，于2016年4月11日获FDA批准上市，目前获批的适应症主要有：二线治疗染色体17p缺失异常的慢性淋巴细胞白血病（CLL）;联合利妥昔单抗二线治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）;联合阿扎胞苷/地西他滨/阿糖胞苷一线治疗不适合标准诱导治疗的急性粒细胞白血病。2021年销售额已达18.2亿美元，增速36.1%。

针对维奈克拉，艾伯维进行了全方位的专利布局，国内的主要专利布局如下：

第一次挑战

2021年7月26日，亚盛医药率先发起专利挑战。虽然两家企业的化合物结构不同，专利上也没有纠纷。但是考虑到艾伯维所在的专利授权范围极其宽泛，已经阻碍了后续研究者对这一领域的研究与开发，因此主动提出专利挑战。法律依据是专利法第26条第3款和第4款、第33条、第22条第2款和第3款。

主要涉诉专利：

2022年1月27日，合议组做出第53977号审查决定，认定权利要求3的技术方案在说明书中未充分公开，不符合专利法第26条第3款的规定，宣告该发明的权利要求3无效，在权利要求1、2和4的基础上，继续维持该专利有效。

复审决定说明了几个问题：

1、“马库什”权利要求无效难度比较大。

对于专利法第26条第4款，决定要点提到“如果根据说明书充分公开的内容，不能否定权利要求保护的化合物可以解决发明要解决的技术问题，且无相反证据能够证明权利要求保护的化合物不能达到所述技术效果，则不能断言所述权利要求未得到说明书支持”，很明显，该举证责任在于无效请求人，且举证困难；

对于专利法第22条第3款，无论授权还是确权，该法条均是最为重要的条款，应当从现有技术整体总结的“构效关系”出发，考虑本领域技术人员是否有动机去改变或设计新的分子。本案中，现有技术并未给出可以在苯环上增加吡咯并吡啶氧基的教导，使用该条款无效难度也非常大。

2、具体化合物，权利稳定的基础是“有数据”。

一般而言，权利要求书中的具体化合物是一种“绝 对保护”，权利比较稳定，但前提是说明书中应当记载该化合物的技术效果，如制备例和活性例，权利要求3的具体化合物被无效的原因在于：“说明书已经明确记载不具有其主张的技术效果的化合物，不应予以保护”。

3、“马库什”权利要求应作为一个整体

优先权文件中并未记载权利要求1中“R57A为杂螺烷基”的定义，而马库什作为一个整体通常不能拆分为多个并列技术方案，因此权利要求1不能享有2009年5月26日的优先权。

可见，产品的核心化合物专利无效难度是相当大的，亚盛医药的目标应该是权利要求1记载的“马库什”，结果仅无效掉了权利要求3的具体化合物，应该是并没有达到预期。但是，本次无效却为后面的挑战埋下了伏笔，专利权人自己也承认优先权文件并未记载“R57A为杂螺烷基”的定义，不享有优先权就使得权利要求1的实际申请日为2010年5月26日，这就极有可能增加新的现有技术。

第二次挑战

2022年5月9日，自然人侯晓菲也对该专利进行了无效请求。侯晓菲检索出了新的证据WO2009155386A1，即艾伯维ABT-263（非选择性Bcl-2抑制剂）的方法专利，公开日刚好在优先权日和申请日之间，在第一次挑战优先权不成立的基础上，该日期已经使得新证据成为现有技术，公开的化合物即为涉案无效专利中记载的实施例75化合物。

通过结构式比较可知，艾伯维在先专利公开的化合物（CAS：1257045-35-4）与维奈克拉属于同分异构体，两篇专利中公开的化合物区别在于二甲基是位于对氯苯基的对位还是间位。而根据专利法对于新颖性的规定，如果现有技术公开了一个具体化合物，则包含该具体化合物的通式化合物权利要求丧失新颖性。由此，合议组做出权利要求1无效的裁定，该专利的通式化合物无效，权利要求2和4仍然有效，但保护范围已经大大缩减。

艾伯维该专利无效后对其该产品的后续商业化没有任何实质上的影响，虽然“马库什”通式权利要求被无效，但是维奈克拉具体化合物的权利要求依然稳定有效。亚盛与艾伯维的专利挑战也为后来挑战者提供了一定的思路，创新药设计过程中，即使在面临原研公司授权专利中保护了范围宽泛的“马库什”通式的情况下，也不一定首选规避策略，可以通过全面检索，分析一下该专利是否有无效的可能。专利的保护很多并非无懈可击，仔细研究分析找出漏洞，做好专利挑战策略，提出合理的无效理由，适时争取自己的权利，才能为后续的研究提供更多的探索和选择空间。

案例二：自然人专利挑战鲁拉西酮制剂专利

鲁拉西酮是日本住友制药开发的精 神分裂症药物，2018年获得我国批准进口。尽管原研化合物专利未在中国进行专利保护，但2件制剂专利（ZL201010564784.2，ZL200680018223.4）保护期至2026年，在由个人提出无效请求后，被国家知识产权局于2020年11月宣布全部无效。

结合以上两个专利挑战案例成功的经验来看：

1.并非只有利益关系人可以发起专利挑战，任何自然人只要有足够理由均可对授权专利发起挑战。

2.医药的专利保护策略思维养成：应当从专利撰写的开始就以全局视角把握围绕一个创新产品的专利布局、申请节点并及时制定可能会应对的挑战策略，而绝非仅仅获得一篇授权的专利而已，专利布局策略反映的是整个产品的商业价值。

3.在创新产品领域，专利的保护范围和力度涉及巨大的商业权益，往往国外巨头的产品专利具有数量繁多，种类多样，申请节点密集，保护范围宽泛，核心产品保护隐蔽性高等特点，竞争对手往往需要耗费巨大的人力物力进行专利挑战，但同时获得的商业利益也是巨大的。

4.专利的法律状态是一个动态的过程，需要持续跟踪，这也是药物研发中极为重要的一环，随着中国创新药的繁荣，相信此类专利纠纷会越来越普遍，为了应对这些问题，企业内部需要配备专业的知识产权团队，结合外部的律师团队，时刻准备拿起法律的武器冲锋陷阵。

5.各大药企之间的专利纠纷司空见惯，专利之争并不妨碍各个药企之间的商业合作关系，国际巨头之间的专利纠纷往往时间周期长，花费巨大，很多专利纠纷最终以巨头们达成和解协议告终。主动发起专利挑战，在商业化竞争中掌握主动权，为自己后续的产品开发扫清障碍是国内创新药企商业化道路上极为重要的一环。

三、中国创新企业要勇于专利挑战

正是巨大的商业利益回报才会使得PCSK9、CAR-T、BCL-2抑制剂这些重磅产品的专利成为兵家必争之地，热门靶标、大品种才会存在旷日持久的专利纠纷拉锯战，鏖战双方实力均不容小觑，无论是专利的挑战方还是被挑战方，都是业界翘楚。如果专利涉及的产品市场空间不大，没有商业前景，即使授权范围再大，也无人问津；相反，一般情况下，如果拟侵权方名不见经传，不会成为竞争对手或者潜在的竞争对手，侵权赔偿额也不会太高，权利人大概率也不会耗费精力打这个官司。

面对如此巨大的蛋糕，国内创新企业开始纷纷入局分一杯羹，仿制和原研的斗争愈演愈烈，但创新产品之间的专利斗争也开始浮出水面。创新药企无论作为挑战方还是应对方均无需畏惧，专利之争并不仅仅是法律问题，更是一种商业策略。倘若战事来临，就绝不能打无准备之仗。先行者及时进行专利申请和布局，撰写时最大化的圈定保护范围。由于各国专利法的差异，审查标准的不同，专利局、地方法院和最高法院观点不同等，授权或确权的范围都可能不同，尽可能争取大的范围，例如安进，可以拿到巨额筹码。还要通过专利组合、从属权利要求等策略逐级缩小保护范围，在阻止竞争对手的同时，保持自身核心产品专利的稳定性。后来者立项前需进行专利预警，可自由实施（FTO）分析，提前做好准备，掌握主动权，或采取规避设计，或分析稳定性寻求无效的可能，或提交公众意见阻碍授权，评判目标分子中的“优等生”和潜在的侵权风险孰轻孰重，在合适的时机合理的成本寻求专利许可或交叉许可也是一种努力的方向。

四、展望未来

目前随着国内创新能力日益增强，创新药项目遍地开花，国内企业普遍的做法还是固守自己的一亩三分地，重防守而非主动进攻。各家药企产品专利之争的背后隐藏的是商业利益的博弈，专利诉讼只是策略和工具。如果创新药企能及时有效地利用好这柄利器，给予对手致命一击，将获得市场竞争中不可估量的优势。

同时随着科研竞争情报和信息差逐渐消失，国内外创新药企的研发进度开始趋同，在相同靶点和适应症方面过于集中的问题开始日益显现。专利申请仅是其中一环，实际生产过程会更加复杂，需要提前了解该地区该疾病的发病率，药品上市地区价格优势，适应症的选择，病人的支付能力，当地医疗环境政策，是否有同类产品相互竞争，差异化优势体现，潜在的商业合伙伙伴，仿制药是否会提前大量上市，在众多竞争者中脱颖而出做到best-in-class才是创新药企的期末考试。

参考文献：

1.SupremeCourt Will Tackle Patent Enablement In Amgen Case - Law360;

2.http://www.iprdaily.cn/article_24410.html

3.https://www.biopharmadive.com/news/gilead-bristol-myers-car-t-patent-reversal-appeal/605644/

4.专利法如何平衡专利权人与社会公共利益信息 (sohu.com)；

5.专利范围过广？HYPERLINK "https://zhuanlan.zhihu.com/p/546596255"药企等待 HYPERLINK "https://zhuanlan.zhihu.com/p/546596255"美国高院裁决热点 HYPERLINK "https://zhuanlan.zhihu.com/p/546596255"单抗和 HYPERLINK "https://zhuanlan.zhihu.com/p/546596255"CAR-T专利案件 - 知乎(zhihu.com);

6.https://www.zhichanli.com/p/956930695