【当前热闻】2022已落下帷幕，目前肝癌免疫治疗有了哪些进展？

肿瘤免疫治疗有别于靶向治疗，是针对人体免疫系统的治疗药物，通俗的来讲，就是“松开免疫系统刹车”，让免疫效应细胞“重启”杀伤肿瘤细胞的能力。近几年，免疫治疗在中晚期肝癌系统治疗中取得了突破性进展，打破了分子靶向药物的单一治疗格局。本文对肝癌免疫治疗重点研究进行了盘点。

一线免疫单药

● 纳武利尤单抗

(相关资料图)

2019年，ESMO大会公布了纳武利尤单抗对比索拉非尼一线治疗的III期Checkmate459研究，结果显示：与索拉非尼相比，纳武利尤单抗在主要终点OS没有达到统计学意义（16.4vs.14.7月，HR=0.85.P=0.075）1。

● 度伐利尤单抗

2022 ASCO-GI大会公布的III期HIMALAYA研究中，度伐利尤单抗单药对比索拉非尼一线治疗获得了非劣效结果（mOS：16.6vs.13.8个月，HR=0.86，96%CI 0.73-1.03）2。

● 替雷利珠单抗

2022 ESMO大会公布的III期RATIONALE 301研究中，替雷利珠单抗对比索拉非尼一线治疗在总生存期上取得了非劣效结果（15.9vs.14.1个月，HR=0.85，96%CI 0.712-1.019，P=0.0398）3。

● 帕博利珠单抗

2022年4月，Clin Cancer Re杂志更新了II期KEYNOTE-224研究一线队列研究结果，帕博利珠单抗一线治疗mOS为17个月，ORR为16%，mDOR为16个月，mPFS为4个月4。

一线免疫联合治疗

● 阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗

2019年ESMO-ASIA大会首次公布阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（A＋T）对比索拉非尼一线治疗III期IMbrave150研究，结果显示，A＋T方案在OS和PFS上都达到了具有统计学意义和临床意义的改善。随后，IMbrave150研究数据更新：与索拉非尼相比，A＋T方案能显著改善患者m总生存期（mOS：19.2vs.13.4个月，HR=0.66，P<0.001），延长mPFS（6.9个月vs.4.3个月，P<0.001），提高ORR（30%vs.11%，P<0.001）5。

● 阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗

2020年ESMO-ASIA大会公布了第二个取得阳性结果的肝癌一线靶免联合ORIENT?032研究，与索拉非尼相比，信迪利单抗＋IBI305（双 达组合）显著改善患者mOS（NR vs.10.4个月，HR=0.57，P<0.001），延长mPFS（4.6个月vs.2.8个月，HR=0.56，P<0.001），具有更高的ORR（21%vs.4%，P<0.001）6；基于ORIENT?032研究结果，2021年6月CDE批准双 达方案用于肝癌一线治疗7。

● 曲美木单抗＋度伐利由单抗

2022 ASCO-GI正式大会公布了首 个双免用于肝癌一线的III期HIMALAYA研究，研究结果显示：相较于索拉非尼，单次高剂量CTLA-4抑制剂曲美木单抗联合常规剂量PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（STRIDE方案）显著改善患者mOS（16.4vs.13.8个月，HR=0.78，P=0.0035），但未能延长mPFS（3.78vs.4.07个月，HR=0.90）；STRIDE方案具有更高的ORR（20.1%vs.5.1%）2；目前STRIDE方案已于2022年10月在美国FDA获批上市8。

● 卡瑞利珠单抗＋阿帕替尼

单臂II期RESCUE研究结果显示：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（双艾组合）一线治疗的ORR为34.3%，mPFS为5.7个月，mOS达到20.1个月9。ESMO 2022大会年会上公布了双艾组合确证性III期SHR-1210-III-310研究结果：与索拉非尼相比，卡瑞利珠单抗＋阿帕替尼（双艾组合）显著改善患者mOS（22.1vs.15.2个月，HR=0.62，单侧P＜0.0001），显著延长mPFS（5.6vs.3.7个月，HR=0.52，单侧P＜0.0001）10。

● 仑伐替尼+帕博利珠单抗

开放性、Ib期KEYNOTE-524研究结果显示，仑伐替尼+帕博利珠单抗（可乐组合）一线治疗uHCC患者的ORR为38%11；遗憾的是，2022 ESMO大会公布的可乐组合用于肝癌一线治疗的III期确证性LEAP-002研究折戟沉沙，相较于仑伐替尼，可乐组合的OS和PFS均未达到预设的统计学差异；mOS：21.2vs19.0个月，HR=0.840，P=0.0227，预设优效性阈值单侧P=0.0185；mPFS：8.2月vs8.0个月，HR=0.867，P=0.0466，预设有效性阈值单侧P=0.00212。

● 卡博替尼＋阿替利珠单抗

2021 ESMO VIRTUAL ONCOLOGY WEEK上公布了卡博替尼＋阿替利珠单抗（C+T）一线治疗的COSMIC 312研究，结果显示：相较于索拉非尼，C+T未能延长mOS（15.4 vs.15.5个月，HR=0.90，P=0.0438）¹³。

其余靶免联合方案I/II期研究如纳武利尤单抗＋仑伐替尼、帕博利珠单抗＋瑞戈非尼、信迪利单抗+安罗替尼、特瑞普利单抗+贝伐珠单抗等正在积极探索中，笔者不再一一赘述。

二线免疫单药治疗

● 纳武利尤单抗

l/II期临床研究Checkmate 040是最早报道的PD-1单抗治疗HCC的临床研究。该研究中,对于既往接受过索拉非尼治疗的患者，纳武利尤单抗治疗的mOS达到15.6个月，ORR为14% ，m缓解持续时间（mDOR）达到17个月14。

● 帕博利珠单抗

II期临床研究KEYNOTE-224二线队列结果显示：帕博利珠单抗二线治疗的ORR为17%，mPFS为4.9个月，mOS为12.9个月15。然而在随后的全球人群确证性III期临床研究KEYNOTE 240中，帕博利珠单抗二线治疗与安慰剂对比，OS和PFS终点未达到预设的统计学差异，mOS（13.9 vs.10.6 个月，HR=0.781，P=0.0238）和 mPFS（3.0 个月vs.2.8 个月HR=0.0718，P=0.0022），帕博利珠单抗的ORR为18.3%16。2022 ASCO-GI大会上，帕博利珠单抗再次挑战，K药用于亚洲肝癌患者二线治疗的Keynote394研究正式公布，结果显示：相较于安慰剂＋BSC，帕博利珠单抗＋BSC显著改善mOS（14.6vs.13.0个月，HR=0.79，P=0.018），显著延长mPFS（2.6vs.2.3个月，HR=0.74718，P=0.0032），ORR更高（12.7% vs. 1.3%）17。

● 卡瑞利珠单抗

2020年，卡瑞利珠单抗二线治疗中国晚期肝癌患者的前瞻性、平行对照、多中心II期研究结果发表于Lancent Oncology，结果显示：卡瑞利珠单抗二线治疗ORR为14.7%，mOS为13.8个月18；基于此研究，2020年3月，CDE批准卡瑞利珠单抗用于肝癌二线治疗。

● 替雷利珠单抗

2021年ESMO-WCGI大会上口头报道了替雷利珠单抗在不可切除肝细胞癌患者中的全球II期RATIONALE 208研究结果，研究全球共入组249例患者，其中55.4%患者接受过一线治疗方案，44.5%接受过二线及以上全身治疗。结果显示：其中接受过一线全身治疗患者的ORR为13.8%，接受过二线及以上治疗患者的ORR为12.6%。所有患者mOS为13.2个月，接受过一线治疗患者和二线及以上治疗患者的mOS分别为13.8个月和12.4个月19。基于此研究结果，2021年6月，CDE批准替雷利珠单抗用于肝癌二线及以上治疗。

二线免疫联合探索

● 纳武利尤单抗+伊匹木单抗

纳武利尤单抗＋伊匹木单抗二线治疗索拉非尼经治aHCC的I/II期CheckMate 040研究于2019年ASCO大会首次发布20，并在2020 年JAMA Oncol杂志再次更新，结果显示：纳武利尤单抗1mg/kg＋伊匹木单抗3mg/kg（Q3W，共4次），随后给予纳武利尤单抗240mg Q2W维持治疗的方案，二线治疗mOS可达22.2个月，ORR为32%21。

● 卡瑞利珠单抗+阿帕替尼

2021ASCO大会上更新了单臂II期RESCUE研究结果，双艾组合用于肝癌二线治疗的mOS为21.8个月，mPFS为5.5个月，ORR为22.5%9。

● 度伐利尤单抗+曲美木单抗

2020 ASCO大会上公布了II期队列研究Study 22结果，T300＋D组（曲美木单抗300mg1剂＋度伐利尤单抗1500mgQ4W）二线治疗索拉非尼经治晚期肝癌患者的mOS为18.73个月，mPFS为2.17个月，ORR为24%22。

小结

目前肝癌免疫治疗III期临床研究硕果累累，肝癌一线免疫单药与分子靶向药对比取得了非劣效结果；继IMbrave 150研究取得阳性结果后，双 达、双艾、STRIDE等多个免疫联合方案在肝癌一线治疗也取得了不俗的成果；有成有败，备受瞩目的可乐组合III期LEAP-002研究及C＋T组合COSMIC-312研究惨遭滑铁卢。

ICIs单药在肝癌二线治疗大放异彩，多个免疫检查点抑制剂相继获批肝癌二线，遗憾的是，目前肝癌二线尚无免疫联合III临床研究数据，仅为I/II期临床研究探索。

注：HCC，肝癌；ICIs，免疫检查点抑制剂；mOS，中生存期；mPFS，中位无进展生存期；ORR，客观缓解率；PD-1，程序性死亡受体；CTLA-4 ，细胞毒 性T淋巴细胞相关蛋白4 ；CDE ，国家药品监督管理局药品审评中心；FDA，美国食品药品管理局。