抗痛风降尿酸 关注国产URAT1抑制剂的临床进展情况

在国内，高尿酸血症是仅次于糖尿病的第二大最常见的代谢性疾病，还是痛风形成的直接诱因。目前，痛风仍无法完全治愈。

(相关资料图)

国内使用广泛的痛风治疗药物

在痛风治疗阶段，需要使用降尿酸药物控制血液尿酸水平。2021年，国内抗痛风药领域销售排名TOP5的产品依次为非布司他片、苯溴马隆片、别嘌醇缓释胶囊、别嘌醇片及秋 水 仙 碱 片。

非布司他属于口服黄嘌呤氧化酶抑制剂，于2009年经FDA批准上市，该药物可竞争性抑制黄嘌呤药化酶，从源头上抑制尿酸的产生。不过，使用非布司他的患者，有极少一部分会出现诸如皮疹等皮肤过敏反应，部分患者出现肝功能损坏；另外，非布司他在降尿酸的过程中可能会导致痛风的发作。

苯溴马隆是一种促进尿酸排泄的药物，主要是通过抑制肾小管对尿酸的重吸收，从而降低血中尿酸的浓度。患者在使用的过程中可能会出现诸如恶心、呕吐等胃肠道不适现象，个别患者也可能会出现结膜炎等。

别嘌醇是一种廉价、有效的降尿酸药物，可抑制黄嘌呤药化酶，降低尿酸的产生。不过，该药物存在一定的肝肾功能损害的风险以及皮肤超敏反应，且这种过敏反应往往可能伴有生命危险。

秋 水 仙 碱是秋 水 仙的提取物，于2009年经FDA批准，该药物毒副作用较大，可引起腹泻等严重消化道反应其不良反应，长期使用可引起骨髓抑制及肝肾损害。

高尿酸血症治疗的新型药物

2015年12月，雷西纳德经FDA批准上市，次年2月该药物又获得了EMA批准上市。

雷西纳德最初由美国Aread Biosciences公司开发，是首 个尿酸选择性重吸收转运子1(URAT1)抑制剂，通过抑制URAT1和OAT4，进而阻止尿酸的重吸收，达到加速尿酸排泄，起到降低尿酸的作用。与其他的促尿酸排泄药物相比，雷西纳德并不影响GLUT9、ABCG2等外侧的基底转运蛋白，药物相互作用的风险较低。

在降低尿酸水平的治疗过程中，很多患者在使用1种降血尿酸药物之后并不能使自己的血尿酸水平降至目标值以下或长期控制于目标值以下。在这种情况下，就需联合用药治疗。雷西纳德适用于这些患者，与别嘌呤醇、非布司他联用可同时达到增加尿酸排泄和减少尿酸生成的作用。

基于联合用药的需求，2017年8月，复方抑制剂Duzallo经FDA批准上市，应用于治疗痛风高尿酸血症。该复方制剂系由雷西纳德和别嘌呤醇的固定剂量组合，双重机制组合可以解决尿酸的低效排泄和过量生产，从而降低体内尿酸水平。

国产URAT1 抑制剂开发进展

目前，全球处于临床阶段的 URAT1 抑制剂共计10 款，其中国产URAT1 抑制剂共有4款。

资料来源：公开资料整理

其中进展最快的是恒瑞在研的SHR4640片，目前处于III 期临床阶段。该药物是恒瑞医药自主创新的1.1类抗痛风药物，据称能够高选择性、高活性地抑制URAT1，促进尿酸的排泄，拟用于高尿酸血症和痛风的治疗。在临床试验的设计中，SHR4640的阳性对照药为雷西纳德。

2022年7月，新 元 素医药公布了ABP-671中、美两地慢性痛风治疗的随机双盲安慰剂对照的IIa期临床试验结果：ABP-671的3个剂量组都达到了主要临床终点，没有显著的不良反应。目前，新 元 素医药 ABP-671 关键性全球III期临床试验正在计划中，旨在进一步确认IIa期临床的试验结果。

2022年1月，信诺维公布的XNW3009的II期临床试验结果：与苯溴马隆相比，XNW3009的降尿酸疗效更加优秀，同时耐受性良好，不良反应较轻；目前，该药物的III期临床进入了患者招募阶段。

一品红药业旗下AR882目前在国内的临床处于I 期阶段；本月初，AR882治疗痛风适应症的全球IIb 期临床试验结果公布，该药物展现出了良好的有效性和安全性。值得注意的是，据报道AR882有望克服雷西纳德和苯溴马隆的缺点：一方面，通过长效结合尿酸转运蛋白延长抑制作用的时间；另外一方面，全天候的阻断尿酸重吸收的方式不会加重肾负荷，可以避免肾毒 性。