修美乐继任者出现，从乌帕替尼看艾伯维自身免疫疾病业务布局

近日，艾伯维递交的「乌帕替尼缓释片」5.1类注册申请获CDE受理。乌帕替尼(upadacitinib，Rinvoq)是艾伯维研发的一种口服选择性JAK1抑制剂，目前已在国内获批3个适应症：特应性皮炎、类风湿性关节炎和银屑病关节炎。值得一提的是，该药已获批的三个适应症均已进入2023年国家医保。

(相关资料图)

据CDE药物临床试验登记与信息公示平台，乌帕替尼（研发代号：ABT-494）在国内共登记15项临床试验，适应症涉及溃疡性结肠炎、克罗恩病、中轴型脊柱关节炎以及系统性红斑狼疮等。笔者推测此次乌帕替尼申报的适应症为：中轴型脊柱关节炎。

乌帕替尼(upadacitinib，Rinvoq)是艾伯维的重磅产品，在美国先后获批6项适应症，详细如下：

2019/08 对甲氨蝶呤应答不足或不耐受（MTX-IR）的成人中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）；

2021/12 对一种或多种肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂应答不足或不耐受的成人活动性银屑病关节炎（PsA）；

2022/01 对先前治疗无应答、并且使用其他口服药物或注 射 剂（包括生物制剂）不能很好地控制病情、或不推荐使用其他口服药物或注 射 剂的成人及12岁及以上青少年中重度特应性皮炎（AD）；

2022/03 对一种或多种TNF阻滞剂应答不足或不耐受的成人中度至重度活动性溃疡性结肠炎(UC)；

2022/04 对一种或多种TNF抑制剂疗效欠佳或不耐受的成人活动性强直性脊柱炎（AS）

2022/10 对TNF抑制剂治疗疗效欠佳或不耐受并显示有客观炎症证据的成人活动性放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）

此外，乌帕替尼还被开发用于治疗克罗恩病（已申报上市）、大动脉炎（3期临床）、巨细胞动脉炎（3期临床）、幼年特发性关节炎（3期临床）、系统性红斑狼疮（2期临床）以及化脓性汗腺炎（2期临床）等疾病。

乌帕替尼是艾伯维自身免疫疾病管线的后起之秀，上市第三年销售额就达到16.51亿美元，2022年预计有望突破20亿美元。预计未来随着新适应症的获批上市，乌帕替尼销售额还有望再创新高。

但是，FDA在审查辉瑞JAK抑制剂Xeljanz的上市研究中发现Xeljanz的不良心脏事件(MACE)和癌症发生率高于Humira和Enbrel，乌帕替尼、Olumiant(礼来）同类JAK抑制剂的安全性也受到质疑，为此标签被加上了黑框警告。Bernstein分析师Ronny Gal将Rinvoq的销售额峰值预期从172亿美元降至112亿美元。

自身免疫性疾病是艾伯维营收最高的业务板块，修美乐（Humira）作为当家产品，自2012年至2020年一直稳居全球药王之位（新冠相关产品除外）。但修美乐很快将跌落神坛，2018年10月其欧洲药物专利到期，2023年其美国专利将到期。美国是修美乐的主要市场，1月31日，安进阿达木单抗生物类似物Amjevita（adalimumab-atto）正式进入美国市场。随着生物类似物及其同类产品的上市，修美乐销售额将急剧下滑。Evaluate Pharma预测，2026年修美乐全球销售额将下降到68.3亿美元。

乌帕替尼和Skyrizi是艾伯维自身免疫疾病业务中的后起之秀。Skyrizi活性药物成分risankizumab是一款IL-23p19亚基靶向单抗，最早于2019年3月在日本获批，目前在欧美市场已被批准用于治疗成人中重度斑块型银屑病、活动性银屑病关节炎以及中重度活动性克罗恩病。Skyrizi市场表现比乌帕替尼更好，2021年销售额高达29.39亿美元，2022年前三季度销售额达35.89亿美元，预计2022全年有望达到50亿美元。

此外，艾伯维自身免疫性疾病管线还有多款在研产品，如ABBV-3373（即ABBV-154）、ABBV-668、ABBV-157、ALPN-101、ABBV-599。

• ABBV-3373是一种由阿达木单抗与糖皮质激素受体调节剂（GRM）组成的新型抗体药物偶联物（ADC），旨在通过将糖皮质激素有效载荷直接传递到表达膜结合型肿瘤坏死因子（TNF）的活化免疫细胞中，来调节TNF介导的炎症途径。2020年该药治疗成人中度至重度类风湿性关节炎的一项2a期研究（M16-560）取得积极结果：ABBV-3373可有效降低疾病活动，同时没有显示出系统性糖皮质激素作用。

• ABBV-668是艾伯维开发的苏氨酸蛋白激酶（RIPK）抑制剂，通过抑制 RIPK1 和炎性细胞因子产生来调节炎症，能预防坏死性凋亡并减少 TLR4 驱动的炎症，从而使患有免疫介导疾病（例如 UC、CD、PsO）的患者受益。

• ABBV-157是艾伯维和Inventiva联合开发的一款口服RORγ反向激动剂，用于治疗自身免疫性疾病。但2022年10月，Inventiva宣布根据完成的一项非临床毒理学研究的分析终止ABBV-157的开发。

• ALPN-101是艾伯维2020年从Alpine公司引进一款首 创CD28/ICOS双重刺激激动剂。在移植物抗宿主病、炎性关节炎、结缔组织病和多发性硬化的临床前模型中，ALPN-101的疗效优于单独阻断CD28-CD80/86和/或ICOS-ICOSL通路的药物。2020年3月，该药被FDA双重孤儿药认定，用于预防和治疗急性移植物抗宿主病(GVHD)。

• ABBV-599实际是BTK抑制剂ABBV-105和乌帕替尼的组合，目前正处于类风湿关节炎和红斑狼疮的2期临床开发中。

艾伯维是自身免疫性疾病药物领域的大赢家，2021年该业务板块收入高达252.84亿美元。虽然有上述产品在手，但艾伯维仍没有终止进军自身免疫疾病的步伐，据不完全统计2022年还达成两项合作：2022年5月，艾伯维与Cugene公司签订协议，获得后者CUG252的全球授权许可。CUG252 是一种临床阶段的、潜在的同类最 佳Treg 选择性 IL-2突变蛋白，用于治疗自身免疫性疾病。

2022年12月，艾伯维和HotSpot Therapeutics达成一项独家全球合作，获得HotSpot的干扰素调节因子5（IRF5）项目的授权，利用HotSpot的Smart Allostery™药物发现平台开发的第一个也是唯一一个小分子IRF5抑制剂，来治疗自身免疫性疾病。

据弗若斯特沙利文数据，全球自身免疫疾病药物市场预期将由2019年的1169亿美元增加至2030年的1638亿美元，自身免疫性疾病领域药物也不断迭代，期待未来艾伯维可以在自身免疫性疾病领域大展宏图。