全球视讯！国产带状疱疹疫 苗获批上市，掀开国产替代新篇章

1月31日晚间，百克生物发布公告，其带状疱疹减毒活疫 苗获批上市，用于40岁以上人群防止带状疱疹感染，这也是首 款获批的国产带状疱疹疫 苗。公告指出，本次带状疱疹减毒活疫 苗取得药品注册证书后尚需取得产品批签发证明，并完成各地准入等程序，上市销售时间具有一定的不确定性。因此，疫 苗定价暂未确定，临床数据暂时也尚未披露。尽管如此，百克生物还是拉开了带状疱疹疫 苗的国产替代序幕。那么，什么是带状疱疹？其疫 苗研发有哪些技术路线？目前研发进展如何？

带状疱疹疫 苗市场需求巨大

带状疱疹（Herpes zoster，HZ）是由潜伏在体内的水痘-带状疱疹病毒（VZV）再激活而引起的一种急性感染性皮肤疾病。儿童时期初次感染VZV引起水痘，感染后病毒进入皮肤的感觉神经末梢，沿着脊髓后根或三叉神经节神经纤维向中心移动，以一种持久潜伏的形式长期存在于脊神经或颅神经感觉神经节中。

【资料图】

当人体免疫力低下或受到非特异性刺激后，病毒再次活动，生长繁殖，导致受侵犯的神经节发炎或坏死。在爆发前阶段，患者表现为低热、不适、将发疹部位疼痛、感觉异常；在急性发作期，患者表现为皮疹和疼痛，单侧皮肤表面水疱、红斑等；在慢性期，患者则表现为持续疹后神经痛。根据患者描述，带状疱疹后神经痛的疼痛程度堪比分娩阵痛、慢性癌痛，而且这种疼痛还会持续数周到数年不等。随着年龄增加，带状疱疹的发病率和严重程度呈增长趋势。大约70%的带状疱疹病例在50岁以后发生。

目前，带状疱疹尚无特 效 药可治，疫 苗是最有效的预防方式。根据咨询机构的预测，2030年中国带状疱疹疫 苗市场规模将达到560亿元人民币，临床需求巨大。

新佐剂发力，Shingrix凭借优异疗效垄断市场

目前，全球仅有三款带状疱疹疫 苗获批上市，分别是默沙东的Zostavax、葛兰素史克（GSK）的Shingrix和SK化工株式会社的SkyZoster。其中，SkyZoster仅在韩国销售。

2006年，默沙东的Zostavax获FDA批准上市，是全球首 个带状疱疹减毒活疫 苗，其采用与水痘疫 苗相同的VZV Oka株减毒后制成，全程需接种1剂次，对50-59岁人群的带状疱疹预防有效率为69.8%。

2017年，GSK的带状疱疹疫 苗Shingrix获FDA批准上市，这是一款带状疱疹基因重组亚单位疫 苗（CHO细胞），对50-59岁人群的带状疱疹预防有效率为96.6%，60岁以上人群的预防有效率为91%以上，全程需接种2剂次。2019年5月，Shingrix获NMPA批准在国内上市，商品名为欣安立适，成为彼时国内唯一一款获批上市的带状疱疹疫 苗，而Zostavax时至今日尚未在中国大陆上市。

Shingrix获FDA批准上市后，凭借出色的疗效数据，在市场迅速放量。美国疾控中心直接建议，推荐Shingrix取代Zostavax，用于50岁及以上老年人群的免疫接种。有了威机构的背书，Shingrix销售额迅速攀升。2020年Shingrix全球销售额达19.89亿英镑，位居全球疫 苗销售额第四名，成为了带状疱疹疫 苗界的新王。

根据GSK财报数据，Shingrix于2019-2021年的销售业绩分别为18亿英镑、19.89亿英镑、17.21亿英镑。2022 Q3的销售业绩超过预期，达到7.6亿英镑。Shingrix后来居上，迅速蚕食了Zostavax的市场份额。

那么问题来了，Shingrix为何有如此突出的疗效以至于垄断市场？这一切皆因Shingrix使用的技术路线和其自主研发的AS01B新佐剂。

Shingrix是一款重组亚单位疫 苗，其通过合成一部分具有特征性的能引起免疫反应的蛋白结构，或者其他结构来制成疫 苗。这种疫 苗的免疫原性较强，在免疫功能低下个体中使用更为安全，而且一般发生不良反应的概率也较小。

减毒活疫 苗则是通过特殊工艺将病原微生物毒力降低到不能使人致病，然而又保留刺激人体产生免疫应答能力的病毒、细菌，经培养繁殖或接种于细胞、组织等生长繁殖后制成的疫 苗。接种人体后，能刺激机体产生特异性免疫，起到长时期的保护作用。不过，对一些缺陷者可能诱发疾病，也可能出现"毒力返祖"现象。

新佐剂AS01B由MPL（单磷酰脂A）、脂质体和皂苷QS-21三部分组成。其中，MPL可增强体液与细胞免疫反应；脂质体将抗原等包封/嵌入其膜中充当传递载体；皂苷QS-21则通过刺激1型辅助T细胞与CD4+ T细胞活性，来增强免疫保护效果。Shingrix凭借重组蛋白技术路线，配以新佐剂，二者形成了1+1＞2的效果，这也让后来者很难逾越。

那么对于采用减毒活疫 苗技术路线的百克生物来说，其带状疱疹疫 苗是不是就毫无优势可言了呢？并非如此。据百克生物介绍，公司带状疱疹疫 苗与Shingrix相比，有如下优势：（1）适用年龄更靠前：40岁以上人群（Shingrix为 50 岁以上）；（2） 全程接种1针剂，依从性高（Shingrix为两针剂）；（3）不良反应低，安全性更好。

根据当前中老年人接种流感疫 苗活跃人群数据，推算百克生物带疱疫 苗营收峰值或达35-45亿元。

国内带状疱疹疫 苗研发现状

目前，国内布局带状疱疹疫 苗的企业主要分为两类：一类是减毒活疫 苗的企业，包括百克生物、万泰生物、上海生物等，该技术路线进度最快的为百克生物。另一类是重组蛋白疫 苗的企业，包括瑞科生物、怡道生物、绿竹生物、中慧元通等。

其中进展最快的是怡道生物，2020年，其带状疱疹疫 苗临床试验申请获国家药监局受理，是国内首 个申报临床注册的国产重组带状疱疹疫 苗。2021年8月，怡道生物的带状疱疹疫 苗开启了I/II期临床试验。

绿竹生物的重组带状疱疹疫 苗IND申请于2021年8月获NMPA受理，正式开启临床试验。2022年6月，其带状疱疹疫 苗已进入临床II期试验，适用人群为40岁以上易感成人。

值得一提的是瑞科生物的重组带状疱疹疫 苗REC610，其采用自主研发的新型佐剂BFA01。在临床前的头对头研究中，REC610显示出不劣于Shingrix的免疫原性（CD4+ T细胞免疫应答），激发了高水平的IL-2和INF-gamma细胞因子。另外在2022年12月19日，瑞科生物宣布REC610的临床试验申请获得菲律宾批准，将与Shingrix进行头对头的临床研究。

随着人口的老龄化以及带状疱疹新增病例数增加，中国带状疱疹疫 苗市场未来的增长空间依旧被看好。但相比全球市场的火爆，Shingrix在国内市场的表现并不如意。Shingrix于2020年6月正式在国内上市开售，但是其2020年1-9月的批签发量仅104万支。卖不动之下，GSK开始降价补贴，由原来的1600元/支降价到1200元-1300元/支，尽管如此，一年仍需要2400-2600元的接种费用。Shingrix属于二类疫 苗，要全部自费，因此降价后，其销量依然"水土不服"。随着国产带状疱疹疫 苗的陆续上市，我们有理由相信，实现国产替代，只是早晚的事。

主要参考资料：

1、 CDE官网；

2、 百克生物招股说明书. Retrieved Jun 21，2021, from http://data.eastmoney.com/notices/detail/688276/AN202106201498901785.html；

3、 Cell-mediated immune responses to a varicella-zoster virus glycoprotein E vaccine using both a TLR agonist and QS21 in mice.