世界今日讯！新兴广谱靶点TREM2图鉴，药物研发几何？

髓系细胞触发受体2（triggeringreceptor expressed on myeloid cells-2，TREM2）是免疫球蛋白超家族的一种跨膜受体，近年来被发现在多种病理过程中起作用。

TREM2主要表达于髓系细胞表面，如巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞等；在中枢神经系统，TREM2主要在小胶质细胞中表达。TREM2与多种配体相互作用，其中大多数配体是组织损伤的标志物，主要为游离的结合在质膜上的带负电分子，包括细菌、DNA、脂蛋白和磷脂。已有多项研究证实，TREM2参与阿尔茨海默病（AD）等其他神经退行性疾病、代谢综合征相关的肥胖、脂肪肝和动脉粥样硬化以及肿瘤等疾病的病理过程。

【资料图】

TREM2的作用机制

TREM2包含一个胞外结构域，该结构域包括一个V型免疫球蛋白结构域、一个短胞外结构域、一个跨膜螺旋和一个不含任何信号转导或转运基序的短胞质尾部。对小鼠巨噬细胞的研究表明，TREM2与衔接蛋白DNAX激活蛋白12（DAP12）和DAP10结合，在TREM2与配体相互作用后，这些共同受体被磷酸化，并招募激活细胞内的信号转导机制。

DAP12，也称为酪氨酸蛋白酪氨酸激酶结合蛋白（TYROBP），介导脾 脏酪氨酸激酶Syk的激活，而DAP10通过招募磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）促进信号传导。TREM2可以结合DAP12或DAP10，并可能形成TREM2-DAP12-DAP10异二聚体。下游信号转导严重依赖于这些活动；例如，在小鼠巨噬细胞中，DAP12是Ca2+动员所必需的，而DAP10对丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT1）和细胞外信号调节激酶（ERK）的激活至关重要。

TREM2信号激活和调控是一个复杂的过程，主要取决于组织微环境和细胞内状态。在正常生理状态下，TREM2仅在特定组织中被激活，而在病理状态下，TREM2信号传导可以作为机体感知组织损伤并抑制损伤的重要免疫信号，包括诱导吞噬、脂质代谢和代谢转移，促进细胞存活和对抗炎症激活等。目前，TREM2已被发现与神经系统疾病、肿瘤、代谢性疾病等的发生发展有关。

TREM2介导的信号传导作用机制（来源：参考1）

TREM2与阿尔茨海默症

TREM2是近年来神经系统领域的明星靶点，最 先发现其在阿尔茨海默症（AD）病程中发挥着重要作用，TREM2影响着脑内碎片清除、促炎细胞因子的产生和释放以及小胶质细胞的增殖和活化等过程。

具体来说，在AD病人的大脑中，TREM2可以直接与病理性β淀粉样蛋白

（Aβ蛋白）结合，与淀粉样蛋白共同形成斑块，诱导小胶质细胞去极化、增加钾离子内向电流及细胞因子的表达和分泌，促进小胶质细胞的迁移、增殖以及凋亡。TREM2信号与组织损伤和疾病病理密切相关，因此TREM2及其信号通路的调控对于损伤修复和疾病进展十分重要。

TREM2信号传导在小胶质细胞生存和代谢中的作用（来源：参考2）

目前已有一些研究利用TREM2的激动性抗体治疗AD模式小鼠，但是由于效价不高以及难以穿越血脑屏障等问题，因此，仍需要进一步的抗体工程改造。2022年9月发表在《科学·转化医学》杂志上的一项对于四价TREM2激动性抗体在AD模式小鼠上的研究成果带来了新希望。

研究人员筛选发现了一种TREM2的激动性单克隆抗体Ab18，并通过将二价的免疫球蛋白G1（IgG1）换成四价的可变域免疫球蛋白（TVD-Ig），得到了一种TREM2激活能力提高了100倍的Ab18 TVD-Ig。为了提高抗体穿越血脑屏障的能力，他们将其与靶向转铁蛋白受体（TfR）结合，得到双特异性四价抗体Ab18 TVD-Ig/αTfR，解决了以往抗体效价不足，以及难以穿越血脑屏障的问题。

研究者在对AD模式小鼠注射Ab18 TVD-Ig/αTfR后，发现可以显著增强小胶质细胞向淀粉样斑块的迁移以及吞噬能力，减少Aβ沉积和tau蛋白的过度磷酸化，改善认知功能。这项研究为我们提供了临床上更有效的开发TREM2靶向疗法的思路。

Ab18 TVD-Ig/αTfR减少AD小鼠大脑中Aβ沉积（来源：参考4）

TREM2与癌症

2020年8月，华盛顿大学医学院Marco Colonna团队发表在Cell的一篇论文首次证实了TREM2在肿瘤免疫的关键作用。该研究发现TREM2–/–小鼠比野生型小鼠对各种癌症的生长更有抵抗力，并且对PD-1免疫疗法的反应更强。此外，PD-1与TREM2联合治疗可以抑制肿瘤生长并促进肿瘤消退。这项重要的发现为之后肿瘤免疫药物的研发指明了新的方向。

目前已有多项研究表明，在癌症患者中TREM2表达显著上调，包括肺癌、胃癌、胶质瘤、肝细胞癌和食管癌等。这是因为TREM2的抗炎和免疫抑制作用会促进肿瘤生长和免疫逃避。目前靶向TREM2的肿瘤治疗方法是阻断TREM2信号或从肿瘤微环境中清除TREM2+髓样细胞，从而重新激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。

TREM2在肿瘤细胞中的免疫调节（来源：参考5）

此外，密歇根大学的一个研究小组发现，在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的肝 脏中，一些巨噬细胞会表达出较高水平的TREM2，这提示TREM2与NASH的严重程度有关。

靶向TREM2的药物研发

目前针对TREM2的药物开发不多，且主要集中在AD领域。

靶向TREM2的药物研究进展（来源：公开资料）

艾伯维和Alector公司合作开发的AL002目前进展较快，已通过安全和耐受性试验，目前正在进行临床II期研究，预计2024年会获得II期顶线数据。

除了神经系统疾病外，研究者也已开始探究TREM2在实体瘤中的作用。Pionyr公司的PY-314能够特异性地结合TREM2，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒 性作用（ADCC）和/或抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）来消耗TREM2表达的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。

在临床前模型中，PY314展示了单药和组合用药的疗效，在单独或与免疫抑制剂联合使用过程中，可使多个小鼠共生肿瘤模型的肿瘤完全消退。在肿瘤治愈的小鼠中，通过重新植入相同的肿瘤细胞系，发现在无治疗期一个月后依然没有肿瘤生长，从而证实了PY314长期的免疫力。

TREM2作为一种新兴治疗靶点，当前，靶向TREM2的研究主要集中于AD等神经性退变领域中。而TREM2在代谢综合征相关的肥胖、脂肪肝和动脉粥样硬化以及肿瘤免疫治疗领域的前景依然不容小觑。对TREM2相关信号通路、下游效应基因和TREM2表达调控因子的进一步了解，有望为相关疾病治疗提供新的策略。