兔年谈之二：FDA指南更新计划释放行业监管新信号

每年FDA都会发布一份本年度技术指南新增和修订的工作计划，这是制药行业了解国际制药行业发展脉络的好窗口。2023年2月，FDA发布了《CDER Guidance Agenda-New & Revised Draft Guidance Documents Planned for Publication in Calendar Year 2023》。本文将结合近期国内外法规发展脉络和这份工作计划，为行业同仁分析梳理。

首先说，FDA指南确实对于很多新药研发领域做出了开拓性贡献，因此需要行业同仁多关注。例如近期FDA发布《Considerations for the Design and Conduct of Externally Controlled Trials for Drug and Biological Products》，来帮助药品研发人员关注涉及新生儿药品研发中是否需要进行长期神经发育研究，以支持新生儿人群用药的安全性评估和决策。

第一部分：总体描述和同期对比

(资料图片)

下面对比分析2022年度和2023年度FDA指南发布计划的差异。

分析：从数量看，2023年指南起草和修订任务数量比2022年度有所减少。如果仔细对比2022年具体文件名称会发现，很多2022年设置的任务没有完成，转移到了2023年任务列表中。估计2022年度因为新冠疫情的影响，很多工作受阻。

第二部分：各技术专题分析

◆Administrative/Procedural专题

在这部分工作中，建议读者关注《Electronic Records, and Electronic Signatures in Clinical Investigations: Questions and Answers》；这份指南发布说明FDA对于临床试验数据完整性关注有所提高。

另外，列入2023年度任务的有一个指南《Responding to CGMP Observations on Form FDA 483》，应该引起制药行业关注。针对483表上面列出的缺陷，企业如何回复，过去都是行业经验；现在这个问题终于等来了官方指南。

◆Biosimilars专题

针对生物类似药的开发，FDA将在2023年发布《Product Class-Specific Recommendations for Developing Biosimilar and Interchangeable Biological Products》，这个指南将为行业开发可互换的生物类似药指明监管政策。

◆Generics专题

仿制药专题一直是FDA工作领域重点，每年拟发布的指南数量都是很多的。

FDA将发布《ANDA and NDA Submissions: Data Integrity for BA/BE Studies at Testing Sites》说明FDA对于BE研究的数据监管标准。

自2016年FDA发布RTR指南以来，这是仿制药申报人员都非常关注的一个话题。在2022年布置的任务没有完成，因此两个关键指南被转移到2023年度，分别是《ANDA Submissions - Refuse-to-Receive for DMF Facilities Deficiencies》和《ANDA Submissions - Refuse-to-Receive Standards: Questions and Answers》。

关于仿制药申报的途径选择，FDA将发布指南《Determining Whether to Submit an ANDA or 505(b)(2) Application》来帮助企业是选择ANDA途径，还是选择505(b)(2)途径。

针对仿制药三年独占期的问题，2023年度FDA将发布《Three-Year Exclusivity Determinations for Drug Products》来阐释这个问题。

◆ Over-the-Counter Drugs专题

国内制药技术人员，一直对FDA对OTC监管OTC的工作产生谜一样的困惑。针对如何确定OTC Monograph，FDA2023年将发布《OTC Monographs Order Requests (OMORs) - Format and Content of Data Submissions》，厘清此此问题。

◆Pharmaceutical Quality/CMC专题

针对稳定性试验的管理，FDA将在2023年发布一个指《ANDAs: Stability Testing of Drug Substances and Products Q & A》，阐释针对仿制药中稳定性管理工作的细。另外一个指南是《Stability Considerations for Drug Substances and Drug Products in NDAs, ANDAs, and BLAs and Associated Labeling Statements for Drug Products》。

针对包材的管理，FDA指南还是20对年前发布的老指南；2023年将发布《Container Closure Systems for Drugs, Including Biological Products》，厘清官方对此问题的最新看法。

◆Real-World Data/Real-World Evidence (RWD/RWE)专题

FDA将在2023年先后发布三个涉及RWD的指南，分别是《Considerations for the Design and Conduct of Externally Controlled Trials for Drug and Biological Products 》、《Considerations Regarding Non-Interventional Studies for Drug and Biological Products》、《Using Clinical Practice Data in Randomized Controlled Trials (RCT) for Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products》。

第三部分：特殊话题和总结

这部分将讨论FDA指南的一些特殊话题。

◆ICH指南

虽然ICH 指南不是由FDA单独发布的；但是鉴于FDA是ICH组织的发起组织，所以说，FDA在ICH指南起草过程中发挥关键作用。

2023年，ICH将发布涉及GCP的一个指南《E6(R3) Good Clinical Practice Principles and Annex 1》。

随着很多技术指南提出新的信息和申报要求，原来的ICH CTD文件格式很难承载这样的历史任务。因此，2023年，ICH将发布《M4Q(R2) Revision of M4Q(R1) CTD on Quality》来更新这份重要的指南。

ICH Q3系列指南对于杂质控制至关重要。然而，针对包材中带来杂质的控制，ICH一直没有发布相关指南。2023年，ICH将发布《Q3E Impurity:Assessment and Control of Extractables and Leachables for Pharmaceuticals and Biologics》来更新行业对问题的深度认识。

◆对中国制药企业影响

---预计ICH组织发布的指南，对于中国制药企业都将发生影响；需要企业预先准备。

---如果企业想进入欧美市场，相关技术指南的影响要通过密切跟踪来确认。

---还有一些药学指南，虽然是针对欧美市场的，但是可能会影响国内的审评尺度调整。

说明：本文不构成任何投资建议和价值判断。

参考文献

1-FDA

系列文章：《兔年谈之一：欧盟关键法规和指南检索应用》

作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。

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