每日快讯!一文掌握口服多肽药物的研发

多肽一般指由2-50个氨基酸脱水缩合形成的短肽。根据来源不同，多肽药物可分为三类：化学合成多肽、基因重组多肽、提取多肽。与传统小分子药物相比，多肽具有成药性强、活性高、特异性强、毒 性低、无药物相互作用的特点；与蛋白质药物相比，多肽具有生产成本低、研发简单、无免疫原性等优势。因此，自1920年发现胰岛素以来，多肽药物受到越来越多的关注。FDA已批准超过80种多肽药物上市，其临床应用范围覆盖代谢类疾病、癌症、神经性疾病、免疫疾病等。

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根据市场研究公司Verified Market Research的数据显示，2019年全球多肽药物市场价值达269.8亿美元，2027年预计将超过512.4亿美元。然而多肽类药物渗透性差、易被胃肠道中的蛋白酶降解，因此上市的多肽类药物多为注射 剂。尽管注射 剂市场强劲，但其对患者有侵入性，影响患者依从性，约60%的糖尿病患者因无法忍受长期重复的注射给药而不能实现稳定的血糖控制。此外，注射 剂增加了制造和储存的复杂性，最终影响医疗成本。因此，口服多肽药物的研发一直是研究热点，但成功转化的不多，主要因为口服多肽药物的吸收面临重重困难。

蛋白酶

多肽口服要通过消化道上皮细胞吸收，然后转运到淋巴系统或血液中，再到达作用部位，其中多种因素都会阻碍多肽类药物到达其作用靶标。当多肽药物进入胃部时会遇到低PH值环境和胃酶，如胃蛋白酶和组织蛋白酶等，由于多肽类药物分子量大，降解较快。在小肠中，胰蛋白酶、羧肽酶和氨基肽酶等也会水解多肽药物。

生理屏障

影响多肽类药物透过生物膜的屏障主要有黏膜密度、粘膜脂质双层结构及生物膜的组织学特性。这些屏障会因为黏附作用或空间位阻把多肽类药物"捕获"并在短时间内清除掉，导致多肽类药物的生物利用度下降。

跨细胞转运屏障

胃肠道上皮细胞及细胞间紧密连接环绕上皮细胞并维持上皮结构的完整性，允许水、离子等的必要流动，同时也将大分子、微生物等排除在外。多肽药物需要通过细胞旁路或者穿透细胞进入血液，胞内降解和难易穿膜等问题对于多肽药物来说也是不可逾越的障碍。

个体差异和首过效应

对于口服多肽药物，胃肠道生理的个体间差异显著影响了多肽药物的稳定性。比如黏液状态、酶的分泌和肠道蠕动等，都能影响多肽药物的利用率。另外，多肽药物经过肝 脏时，还要经历肝 脏中的首过代谢，导致进入身体循环的总量进一步降低。

由此可见，多肽药物的口服吸收面临重重困难。为了解决这一难题，研究者们开发了相应的策略，包括多肽的结构修饰与环化、促渗透技术、纳米技术、药械组合等。

化学修饰

多肽药物的稳定性可以通过与水溶性聚合物聚乙二醇共价缀合来提高，即聚乙二醇化（PEG）。PEG与多肽结合后能提高热稳定性，抵抗蛋白酶的降解，降低抗原性，延长体内半衰期。除了PEG外，将多肽药物脂化、糖基化也可以提高多肽的酶稳定性等。如索马鲁肽通过在26 位氨基酸处进行脂肪酸酰化修饰，提高疗效的同时也增强了抗酶降解能力，并且提高了血浆稳定性，显著延长半衰期。

肽环化

肽环化是通过从肽分子中去除暴露的C端和N端，使肽对水解酶不敏感。此外，环化还可以通过将肽折叠成生物活性构象来减少极性原子对周围环境的暴露，从而提高多肽口服给药的稳定性和生物利用度。如环孢素和去氨加压素。环孢素是环状亲脂性的11肽，其胶囊剂（Sandimmune）于1990年被FDA批准上市，口服生物利用度高达25%-30%。

通过环化或化学修饰是口服多肽药物开发中的常见策略，但需要注意的是，虽然环化可以提高稳定性，但是大量酰胺键构成的大的极性表面也同时限制了环肽的口服吸收。曾经在报道的125个口服环肽的理化性质和吸收特性中，发现其中大多数环肽的口服生物利用度有限，因此环肽的大小与其生物利用度之间并不是单纯的线性关系，如何提高环肽的口服生物利用度尚有待深入研究。

渗透促进剂

肠道渗透促进剂可以短暂提高上皮细胞通透性，是目前临床上运用最广泛的改善多肽口服吸收的递送策略之一。这要求具有穿透性的促进剂需要暂时破坏肠道上皮以促进多肽的吸收，且不能产生太强的毒 性。目前有两种常见的化学渗透促进剂，分别为癸酸钠（C10，又称癸酸）和N- [8-（2-羟基苯甲酰基）氨基]辛酸钠（SNAC，又称沙卡普罗酸钠）。

其中SNAC通过非共价键结合，改变多肽构象，从而保护多肽免受胃肠道酶降解，还能增强膜的通透性，促进多肽的吸收。基于这一技术，2019年，司美格鲁肽口服片Rybelsus（索马鲁肽）获FDA批准用于治疗2型糖尿病，是目前较为成功的口服多肽制剂。

一般来说，肽类药物主要在肠道中吸收，而Rybelsus改变了肽的吸收部位，使其在胃部吸收，而不是在肠道中。在吸收的过程中，SNAC在胃部的溶解能够局部升高胃的PH值，进而提高Rybelsus的溶解度。PH值的升高，能将胃中酸性环境改变为中性，使肽酶失活，避免Rybelsus被胃中的肽酶降解。

纳米粒子

纳米粒（NP）是粒径为1-100nm的固体颗粒，不仅可以保护多肽防止被胃肠道的酶降解，还能增加肠道上皮的跨膜吸收，并可以通过配体修饰来实现靶向治疗效果。按照纳米粒子的思路，Oshadi Drug Administration Ltd开发了一种口服药物胰岛素载体。这种叫做Oshadi Icp的制剂是胰岛素、胰岛素原和C肽胰岛素的组合物，其利用药理学惰性的疏水二氧化硅纳米粒作为载体，并可以和多肽、多糖产生紧密的非共价结合。在II期临床研究中，Oshadi Icp在安全性和降低血糖有效性方面得到了验证。

水凝胶

水凝胶主要由水，交联聚合物和蛋白质药物组成，部分还含有粘膜粘附性聚合物，以促进肠道内停留时间，同时抵抗酶降解，近年来已有多种水凝胶配方可以增强肠道吸收小分子多肽的能力。

药械组合

药械组合是口服递送多肽的新方向，其包括微针、肠贴片、微容器等。肠贴片可防止药物在胃肠道内降解，通过在给药部位形成局部药库来促进其肠道吸收，并提供单向、受控的药物释放。

不过药械组合受患者的生理和病理因素的影响更为严重，如胃排空时间、肠道黏液厚度、肠道蠕动等。此外，侵入性器械在长期运用情况下穿孔风险也是需要注意的。目前，大部分药械组合还处于研发早期。

目前，多肽药物口服给药系统仍是研究热点，多种促进吸收的方法已被开发。不过需要注意的是，目前任何一种制剂技术制备的口服多肽的生物利用度仍远低于注射 剂。因此，口服多肽药物的研发任重而道远。

参考来源：

1. 药融圈《口服多肽药物开发情况及其前沿技术简介》

2. Drucker DJ. Advances in oral peptide therapeutics. Nat RevDrug Discov. 2019 Dec 17. doi: 10.1038/s41573-019-0053-0.

3. Boegh, M., Garcia-Diaz, M., Mullertz, A., Nielsen, H. M. Steric and interactive barrier properties of intestinal mucus elucidated by particle diffusion and peptide permeation. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2015, 95, 136-143.

4. 多肽定制，《多肽蛋白质药物口服纳米载药系统研究进展》