浅谈EED抑制剂研究进展：诺华MAK683被弃，APG-5918、HJM-353先后进入临床 全球看热讯

多梳家族蛋白（PcG）是一类在进化上高度保守的与生长发育相关的转录抑制因子，最早在果蝇中发现，其作用机制主要是通过修饰组蛋白或改变染色质结构进而引起同源异型基因或发育调控基因的表达沉默。

PcG有多个家族成员，其中发挥转录抑制功能的主要有 PRC1和PRC2，两者由不同的催化和调节亚基组成。其中PRC1蛋白复合物具有E3泛素连接酶活性，底物通常为单泛素化的组蛋白H2AK119。PRC2蛋白复合物具有甲基转移酶活性，可以催化组蛋白H3K27的二甲基化和三甲基化修饰反应。

(资料图片)

PRC1和PRC2的构成和主要亚基示意图

作为PcG家族的代表性成员，PRC2是一种通过沉默特定基因表达维持核染色质抑制状态的多亚基复合物，是重要的表观修饰酶，核心亚基包括组蛋白甲基转移酶2(EZH2) 、胚胎外胚层发育蛋白(EED）、zeste抑制子(SUZ12)和视网膜母细胞瘤抑制因子相关蛋白（RbAp46/48），可对组蛋白H3的27位赖氨酸K27进行甲基化修饰，具有转录抑制的作用。研究发现，PRC2的失调与血液系统及实体恶性肿瘤有关，并与癌症的不良预后相关。

2022年2月，生命学院戚炜课题组在国际学术期刊Cell Death and Disease上在线发表论文“Induction of senescence-associated secretory phenotype underlies the therapeutic efficacy of PRC2 inhibition in cancer”，该研究揭示了PRC2抑制剂抑制肿瘤生长的分子机理。

PRC2抑制剂治疗肿瘤的机理模型图

其中，EZH2在多种人类癌症中呈现高表达或者功能获得性突变，且与肿瘤预后存在相关性。EZH2靶点已成为近年表观遗传抗肿瘤领域研究的热门靶点，全球首 个EZH2抑制剂Tazemetostat已于2020年被FDA批准用于治疗晚期上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤。不过，EZH2二次突变引起的获得性耐药问题限制了EZH2抑制剂在临床中的应用。

晶体结构研究发现，EED与组蛋白H3第27位赖氨酸（H3K27me3）的结合导致EZH2上刺激响应基序(SRM) 的构象变化，从而提高了其催化效率。这给药物化学工作者启发，可能通过开发靶向EED的小分子化合物调节PRC2 的活性。而且，EED抑制剂有可能通过克服对EZH2抑制剂的耐药，以及同时抑制EZH2和EZH1产生更强的抗肿瘤效果。

EDD抑制剂研究进展

目前，全球药企已研发出多款EED抑制剂，详见下表。整体来看，在研EED抑制剂大多处于早期临床，多被开发用于治疗血液肿瘤和实体瘤。此外，EED抑制剂还有望通过增加胎儿血红蛋白（HbF）的表达，对多种血红蛋白相关的贫血疾病产生治疗作用。

全球部分在研EED抑制剂

HJM-353

HJM-353是和径医药与上海科技大学合作开发的具有口服活性、新型强效、高选择性EED抑制剂，通过阻断三甲基化的H3K27me3与EED的结合，破坏H3K27me3-EED-EZH2的相互作用，从而实现对PRC2整体活性的抑制。HJM-353具有良好的药代动力学性质，在多种属动物中具有很好的生物利用度，且安全窗口较大。临床前研究表明：HJM-353在多种肿瘤细胞和动物模型中具有很好的抗肿瘤活性，并且对他泽司他（全球首 创的EZH2抑制剂）的耐药株同样有效。2022年12月，HJM-353先后在美国和国内获批1期临床，用于治疗晚期血液肿瘤和实体瘤。

APG-5918

APG-5918是亚盛医药开发的具有口服活性、新型强效、高选择性EED蛋白小分子抑制剂，具有高度结合亲和力。作为一种变构抑制剂，APG-5918能选择性结合EED蛋白，通过调节肿瘤表观遗传学及肿瘤微环境，有望克服肿瘤耐药，实现完全和持久的肿瘤消退。2021年该药相关研究结果荣登荣登药化顶级期刊JMC。2022年6月和11月，APG-5918先后在美国和国内获批临床，用于治疗晚期实体瘤或血液系统恶性肿瘤。

FTX-6058

FTX-6058是一种口服小分子EED抑制剂，被开发用于治疗镰状细胞病（SCD）和其他血红蛋白病，曾被FDA授予治疗SCD的快速通道认证和孤儿药认证。在SCD患者中开展的1b期多中心开放标签试验的初步数据显示：FTX-6058实现了HbF绝 对水平的增加，这与潜在的总体患者获益相关。而且，FTX-6058在SCD患者中普遍耐受性良好，接触时间长达三个月，未报告与药物相关的严重不良事件。遗憾的是，FDA于2023年2月口头通知公司，就FTX-6058用于潜在治疗SCD的试验性新药(IND)申请收到临床试验暂停通知。

ZJH-16

ZJH-16是一种新型的EED靶向先导化合物，以极高亲和力直接结合到EED的H3K27me3结合口袋，并有效抑制了KARPAS422和Pfeiffer细胞的增殖。在这两个EZH2功能获得性突变的淋巴瘤细胞中，ZJH-16选择性地与EED结合并降低H3K27三甲基化水平。同时，ZJH-16显著抑制了KARPAS422细胞中PRC2的基因沉默功能。而且，ZJH-16具有良好的药代动力学（PK）特征，具有出色的口服生物利用度。更重要的是，ZJH-16口服后在KARPAS422异种移植模型中显示出完全的肿瘤消退，肿瘤生长抑制率接近100%。

EED抑制剂的开发并不顺利，除了FTX-6058临床试验暂停，据悉诺华的MAK683也已从其研发管线中砍除。MAK683是EDD抑制剂领域进展进展最快的一款药物，此前已进入2期临床。

总 结

与EZH2靶点相比，EED靶点进展较慢，且在研药物少。除有潜力治疗肿瘤，EED抑制剂还有望通过增加胎儿血红蛋白（HbF）的表达，治疗多种血红蛋白相关的贫血疾病。我国药企也积极布局EED靶点，虽然相关药物目前进展还算顺利，但是也不能太过乐观，毕竟新药研发失败风险相当高。