ApoC3：降脂药新靶点，多款新药取得可喜进展

近日，维亚臻生物技术（上海）有限公司的「VSA001注射液」被CDE拟纳入突破性治疗品种，用于在低脂饮食和其他降脂疗法（例如贝特类药物）的基础上，降低家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成人患者的甘油三酯水平。

家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，通常由多种单基因（例如LPL、GPIHBP1、APOC2、APOA5或LMF1）功能缺失突变引起，主要表现为极重度升高的甘油三酯水平和餐后重度腹痛及皮肤黄色瘤等，并可由此引起包括急性胰 腺炎在内的多种严重并发疾病。

(资料图片仅供参考)

全球获批治疗FCS的药物有限，仅Waylivra（volanesorsen）一款。该药是一种反义寡核苷酸药物，旨在减少ApoC3的产生，由Ionis公司设计，与Akcea公司联合开发。2019年5月，Waylivra获EC有条件上市许可，辅助饮食用于治疗对饮食控制和降甘油三酯疗法应答不佳、存在胰 腺炎高风险、并经基因确认的FCS成人患者。

此外，由于常规降脂治疗不能满足FCS患者的治疗需求，FCS领域存在巨大未满足的市场需求。

VSA001是一款治疗脂质代谢紊乱的肝 脏靶向siRNA药物，通过显著持久地沉默载脂蛋白C3（ApoC3）的信使RNA来降低ApoC3蛋白水平表达。基于脂蛋白脂酶（LPL）依赖途径和非依赖途径，VSA001可起到显著降低血清甘油三酯（TG）和富含甘油三酯脂蛋白（TRL）及其降解残留物水平的作用。

据悉，VSA001已在境外完成的1期及正在进行的2期临床试验中展现出显著的临床疗效、良好的安全性及较长的给药间隔等临床优势。

目前，VSA001在国内治疗成人FCS的3期临床试验已于今年7月完成首例患者给药。此次VSA001在国内拟纳入突破性治疗品种，将加速其FCS适应症在国内的进程。

关于ApoC3及其靶向药进展

载脂蛋白C（ApoC）是一种水溶性低相对分子质量的蛋白质，包括ApoC1、ApoC2、ApoC3和ApoC4四种亚型。ApoC主要存在于乳糜微粒、极低密度脂蛋白和高密度脂蛋白中，在人体脂质代谢中起重要的作用。

ApoC3是ApoC家族中含量最丰富的一类，主要由肝合成，小部分在小肠合成。ApoC3通过抑制血管内皮细胞表面的脂蛋白脂酶（LPL）以及肝脂酶（HL）等酶和受体的活性来影响血浆富含甘油三酯脂蛋白（TRL）的代谢。

研究发现，体内异常增高的ApoC3可引起高甘油三酯血症，阻断ApoC3基因的表达，可显著降低甘油三酯的浓度。

因此，ApoC3被认为是降脂药研发的新靶点。目前全球针对该靶点仅批准一款药物，即上述的Waylivra（volanesorsen）。此外，目前全球还有多款ApoC3靶向药进入临床试验阶段，详见下表。

可以看出，ApoC3靶向药即将进入收获期，当前3款进入临床试验阶段。具体品种上，ARO-ApoC3是一种皮下给药、靶向ApoC3的RNAi药物，通过特异性靶向和沉默ApoC3 mRNA，减少肝 脏内ApoC3 m的生成，使VLDL和乳糜微粒残留物更好地清除，被开发用于治疗严重高甘油三酯血症和FCS等。

2021年，AHA上公布的1/2期临床试验数据显示：在FCS患者中，ARO-ApoC3将甘油三酯水平降低91%。而且，ARO-ApoC3给药方便，只需每3个月或6个月打一针，就可以有效控制血脂。2019年7月和2023年3月，该药先后被FDA授予治疗FCS的孤儿药资格和快速通道资格。

Olezarsen是一种新型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合的反义寡核苷酸（ASO）药物，可靶向肝 脏ApoC3 mRNA，选择性地抑制ApoC3的合成。2023年1月，该药被FDA授予快速通道资格，用于治疗FCS。

2022年4月，《Eur Heart J》上公布的评估Olezarsen用于降低高风险或有明确心血管疾病患者的甘油三酯水平的临床研究结果显示：Olezarsen治疗可以显著降低患者甘油三酯水平。具体数据为：Olezarsen治疗后，每4周10mg组的患者甘油三酯平均百分比降低23%，每2周15mg组降低56%，每周10mg组降低60%，每4周50mg组降低60%；而安慰剂组的甘油三酯平均百分比增加6%。

我国药企也积极布局ApoC3靶点，其中瑞博生物的RBD5044是一款靶向ApoC3的GalNAc-siRNA药物，目前处于1期临床试验阶段。临床前研究显示：RBD5044具有良好的安全性特征，以及强效和长效降低甘油三脂和提升HDL-C的作用，单次给药后药效可维持数月之久。

总结

血脂代谢异常是动脉粥样硬化发生发展的基本机制，也是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）重要的可改变危险因素。随着人类遗传学研究的进步以及生物制剂和RNA靶向药物技术的发展，血脂代谢异常的治疗也取得不错进展，越来越多的降脂药靶点被发现，如ApoC3、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶（PCSK9）、血管生成素样蛋白3和4（ANGPTL3和4）、脂蛋白Ⅴ和三磷酸腺苷柠檬酸裂合酶（ACL）等。

目前PCSK9靶点已取得不错进展，全球已有四款药物获批上市。而ApoC3靶点虽进展相对较慢，但已有一款靶向药获批上市。此外，ApoC3靶点还有三款靶向药进入3期临床，期待未来ApoC3可以早日迎来入局者，造福众多血脂异常患者。