环球今日报丨创造$37亿骨髓纤维化治疗药物，Incyte 的JAK激酶抑制剂专利布局牛在哪里？

Incyte（因赛特）公司磷酸芦可替尼片是全球首 个上市的JAK抑制剂产品，2011年11月获FDA批准用于治疗骨髓纤维化；2021年9月获FDA批准的磷酸芦可替尼乳膏是首 个获准用于治疗特应性皮炎的外用JAK抑制剂。

(资料图片仅供参考)

据药智数据，2022年7月14日CDE受理了正大天晴递交的磷酸芦可替尼片上市申请，成为首家报产该$37亿骨髓纤维化治疗药物品种的本土药企。

FDA于2018年5月批准因塞特公司与礼来公司合作开发的巴瑞替尼片剂用于治疗类风湿性关节炎，对托伐替布构成竞争。与托伐替布对JAK3抑制活性最高形成反差，巴瑞替尼对JAK3的抑制活性最低。

与辉瑞相比，Incyte（因赛特）公司的JAK激酶抑制剂化合物专利布局主要围绕JAK1与/或JAK2开展研究，而且靶点更加精细化、结构母核更加多元化值得借鉴。

意外的是，因赛特没有就JAK激酶抑制剂晶型申请相关专利。不过虽然未就晶型专利进行布局，但磷酸芦可替尼专利的授权为新盐型专利布局的策略也值得借鉴。请看下文。

化合物专利整体分析

注：

a 专利公开号/公告号纳入优先顺序为：CN……B/C(授权公告)>CN……A（申请公开）>US……BX>EP……BX>US……AX>EP……BX>其他，严格意义上讲，仅有申请公开者应当被称为“专利申请”，本文统称为“专利”。

b, d 摘自从属权利要求的优选化合物如下表所示：

c 仅有定性的抑制活性描述，而无定量数据

e 芦可替尼的化合物专利

f 仅以分段数值范围的形式披露了化合物对酶的IC50值，此处所列为最低范围，且多于5个化合物符合这一标准

g 披露抑制活性的化合物≤5个

从上表不难发现，Incyte公司的JAK激酶抑制剂化合物专利布局存在以下特点：

1.主要围绕JAK1与/或JAK2开展研究

虽然US8871753B2、US8765727B2涉及JAK3与TYK2的相关抑制活性数据，但前者仅披露了部分化合物对此两种酶的抑制活性，而后者披露的化合物对JAK3与/或TYK2的选择性不及JAK1、JAK2。此外，上述两件专利均未在中国，且无化合物进一步开发的报道。

2.靶点精细化

因赛特公司在2020年申请了多件JAK2 V617F抑制剂化合物专利。Pubmed数据库中检索到的关于JAK2 V617F的文献最早发表于2005年，并指出该突变是与骨髓增生疾病相关的重要分子事件。因赛特公司对这一突变的深度开发与其芦可替尼最早获批的适应证（骨髓纤维化）一脉相承。

3.结构母核多元化

由于因赛特公司的JAK激酶抑制剂化合物专利数量多于辉瑞公司，而且主要围绕JAK2展开，因此前者的结构母核更加丰富，除了辉瑞公司应用最多的以吡咯并嘧啶为代表的五元环稠合六元环母核，因赛特公司对稠合三环、稠合四环、大环、单环母核的开发成为该公司JAK激酶抑制剂专利布局的一大特色。

4.技术效果撰写方式值得斟酌

因赛特公司大部分专利均以数值范围的形式披露相关化合物对各酶的IC50，笔者认为这种撰写方式最大的弊端在于难以与审查员指定的现有技术进行直观的比较，从而为创造性审查意见的答复埋下隐患。

单个化合物专利优选实施例分析

US8513270B2以数值范围的形式披露了77个化合物对HTS-JAK2-HTRF-2、JAK2-INA61、JAK2-JAK1-HTRF2、JAK2-JAK3-HTRF2与JAK2-TF1-BC RABL1中至少三个靶点的IC50值，随机节选的对四个靶点的IC50值均≤500nM（最低范围）的化合物如下所示。

CN101932582B声称芦可替尼及其磷酸盐对JAK1~JAK3中任意一种激酶的IC50值均<50nM。

CN101815717B披露了4种化合物对JAK1~3的IC50，结果如下表所示。

CN101910152B以数值范围的形式披露了340余个化合物对JAK2的IC50值，均<100nM，任意节选的化合物如下所示。

CN102026999B为巴瑞替尼的化合物专利，其声称包括巴瑞替尼在内的62种化合物对JAK1~JAK3中的至少一种酶的IC50值<60nM，其中，仅巴瑞替尼相关技术方案获授权。产品说明书指出，巴瑞替尼对JAK1、JAK2与TYK2的抑制活性显著高于其对JAK3的抑制活性。

US8871753B2共披露了近280个化合物对包括JAK1与JAK2在内的至少两种激酶的IC50值，还披露了多个化合物对ALK的抑制活性，综合考虑对JAK1的抑制活性与选择性的5个优选化合物如下所示。

US8765727B2披露了19个化合物对JAK1~3以及TYK2与ALK的抑制活性，综合考虑对JAK2的抑制活性与选择性的5个优选化合物如下所示。

CN106967070A披露了2个化合物的异构体对JAK1与JAK2的抑制活性，结果如下表所示。

CN102458581B披露了近200种化合物对JAK1的IC50（数值范围形式，大部分IC50≤50nM），以及IC50(JAK2)/IC50(JAK1)的比值（R），综合对JAK1的抑制活性与选择性最优选的5个化合物如下所示。

US9249145B2以数值范围的形式披露了近200种化合物对JAK1与JAK2的抑制活性，对两种酶的IC50均<10nM的示例化合物如下所示。

CN102844317B仅披露了3个化合物对JAK1（IC50值均<2nM）与JAK2（IC50均<1nM）的抑制活性，所述3个化合物的结构式如下所示。

CN102985417B披露了近400个化合物对JAK1、JAK2的抑制活性，以及IC50(JAK2)/IC50(JAK1)的比值（R），综合考虑对JAK1的活性与选择性，最优的5个化合物如下所示。

US9034884B2以数值范围的形式披露了了30余个化合物对JAK1与JAK2的IC50，综合考虑对JAK1的抑制活性与选择性优选的5个化合物包括但不限于如下表所示。

实施例3、21、26、27的IC50(JAK1)<5nM，IC50(JAK2)>100nM；实施例2的IC50(JAK1)<5nM，IC50(JAK2)在25~100nM之间。

US10640506B2以数值范围的形式披露了>170个化合物对JAK1与JAK2的IC50，综合考虑对JAK1的活性与选择性而优选的5个化合物（IC50(JAK1)<5nM，IC50(JAK2)>100nM）包括但不限于：

CN103797010B以数值范围的形式披露了40余个化合物对JAK1与JAK2的IC50以及IC50(JAK2)/IC50(JAK1)比值，所有化合物的IC50(JAK1)均≤10nM，R值均>10。随机从从属权利要求中节选的5个化合物如下所示。

US9359358B2以数值范围的形式披露了100个化合物对JAK1的IC50（大部分<10nM）与IC50(JAK2)/IC50(JAK1)比值（R，均≥10），随机节选的5个IC50(JAK1)<10nM的化合物如下所示。

US9193733B2以数值范围的形式披露了50个化合物对JAK1与JAK2的IC50与IC50(JAK2)/IC50(JAK1)比值（R），其中所有化合物的IC50(JAK1)均<20nM，且R值均≥10，故从从属权利要求中随机节选的5个化合物如下所示。

CN104918945B以数值范围的形式披露了约100种化合物对JAK1与JAK2的IC50以及IC50(JAK2)/IC50(JAK1)比值（R）。随机节选的5个IC50(JAK1)≤100nM且R>10的化合物如下所示。

CN105452239B以数值范围的形式披露了17个化合物对JAK1与JAK2的IC50以及IC50(JAK2)/IC50(JAK1)比值（R，均>10），随机节选的5个IC50(JAK1)≤300nM的化合物如下所示。

US2021395251A1以数值范围的形式披露了24个化合物对JAK2 V617F等JAK2变体的IC50，其中，IC50(JAK2 V617F)≤100nM的所有三个化合物结构式如下所示。

另随机节选的2个IC50(JAK2 V617F)>100nM且≤500nM的化合物如下所示。

US2021395257A1以数值范围的形式披露了6个化合物对JAK2 V617F等JAK2变体的IC50，其中IC50(JAK2 V617F)≤500nM的所有5个化合物结构如下所示。

US2022169649A1以数值范围的形式披露了112个化合物对JAK2 V617F等JAK2变体的IC50，其中，任意节选的5个IC50(JAK2 V617F)<10nM的化合物结构如下所示。

US2022002299A1以数值范围的形式披露了42个化合物对JAK2 V617F等JAK2变体的IC50，其中，任意节选的5个IC50(JAK2 V617F)<100nM的化合物结构如下所示。

c 另有其他多个化合物符合这一标准

其他专利

有点意外，笔者未发现因赛特公司就JAK激酶抑制剂晶型申请的相关专利（CN106687462A公开了化合物的晶型特征，但未提出权利要求保护）。但因赛特公司所申请的磷酸芦可替尼专利在中国等多个国家/地区获得了授权（中国专利公告号CN101932582B）。

专利审查实践中，通常会将已公开的化合物专利作为首 个申请的新盐型专利的最接近的现有技术（可参考盐酸普拉格雷专利无效案）。针对此，芦可替尼化合物专利的最早公开日期为2007年6月14日（US2007135461A1），而CN101932582B的最早优先权日为2007年6月13日，仅相差一天，化合物专利不能作为评价CN101932582B创造性最接近的现有技术使用。

根据专利布局的一般策略以及相关专利的申请时间，目前可以确认因赛特公司正在对itacitinib进行进一步的开发。Clinicaltrials.gov数据显示，该化合物已经进入3期临床试验阶段。

结 语

因塞特公司主要关注JAK1与/或JAK2抑制剂的开发，其中，磷酸芦可替尼片是全球首 个上市的JAK抑制剂产品，于2011年11月获FDA批准用于治疗骨髓纤维化；而于2021年9月获FDA批准的磷酸芦可替尼乳膏则是首 个获准用于治疗特应性皮炎的外用JAK抑制剂。

FDA于2018年5月批准因塞特公司与礼来公司合作开发的巴瑞替尼片剂用于治疗类风湿性关节炎，对托伐替布构成竞争。与托伐替布对JAK3抑制活性最高不同是，巴瑞替尼对JAK3的抑制活性最低。

因塞特公司的JAK激酶抑制剂化合物专利数量多于辉瑞公司，而且母核也比辉瑞更加多元化。虽然未就晶型专利进行布局，但磷酸芦可替尼专利的授权为新盐型专利布局的策略值得借鉴。