全球快讯:败北的诺华，BTK抑制剂专利有哪些期待？

10月18日，美国法院正式宣判405专利无效，东阳光首仿药芬戈莫德胶囊开始上市销售。

芬戈莫德（捷灵亚）是诺华联合日本三菱制药共同开发的全球首 个口服给药治疗多发性硬化症的药物，于2010年9月在美国上市。该药上市前，诺华仅申报了一项化合物保护专利US5604229（229号专利），该专利于1997年申报，于2019年到期。

历时8年，东阳光挑战诺华芬戈莫德专利终获成功！

(相关资料图)

东阳光成为第一家在美国挑战原创药专利并取得成功的中国本土企业。

今天我们来看看在这场专利挑战博弈中败北的另一个主角--诺华，以及他在BTK抑制剂的专利，和严峻的竞争局势。

BTK抑制剂专利井喷式增长

8月22日，诺华公司提交的新型BTK抑制剂Remibrutinib (LOU064) 的临床试验申请获CDE受理（受理号：JXHL2200248）。据不完全统计，除了已获NMPA批准的伊布替尼、奥布替尼与泽布替尼，另有利扎布替尼等多个BTK抑制剂的新药申请获CDE受理。

BTK，即Bruton’s tyrosine kinase，中文名“布鲁顿酪氨酸激酶”，由美国儿科医生Ogdon Bruton于1952年首次发现，但当时重点是在一种遗传性免疫缺陷疾病X连锁无丙种球蛋白血症患者中表达异常，与患者反复出现细菌感染有关。

随着研究的深入，人们发现BTK是B细胞受体信号通路中的关键组成部分，该激酶被激活是B细胞恶性肿瘤发生的重要驱动力之一。作为B细胞受体信号通路中的重要激酶，BTK参与B细胞增殖、成熟、分化、凋亡和细胞迁移等过程，在除T细胞外不同类型血液系统恶性肿瘤中广泛表达，可驱动MCL和其他B细胞恶性肿瘤的发生。

截至目前，FDA批准上市的BTK抑制剂及核心专利情况如下表所示：

前期调研发现，近三年内的BTK抑制剂化合物专利的申请量呈井喷式增长，其中以中国境内申请人居多，尤其是科技公司。

近5年BTK抑制剂外周专利特点

根据专利布局的策略，申请人（不限于化合物专利申请人）一般会对从化合物中专利数量庞大的化合物中筛选出的具有潜在临床价值的化合物申请一系列的外周专利，包括但不限于物质专利（包括盐、溶剂合物与游离碱/酸、盐或溶剂合物的晶型）、化合物制备方法专利、组合物专利、医药用途专利、质量研究专利等。

本文整理并分析了近五年内申请的BTK激酶抑制剂的外周专利，期望一方面了解前述获CDE受理的BTK抑制剂的专利布局策略，另外一窥有哪些其他BTK抑制剂可能会/已经进入进一步的非临床/临床开发。

新物质专利

组合物制剂专利

医药用途专利

制备方法专利

恒瑞、百济、海思科的动作

从药企对以上4类专利布局，我们可以看出对BTK抑制剂进行进一步开发的机构及相关抑制剂情况如下表所示：

四川海思科、江苏恒瑞医药等国内制药企业近五年内均有一定量的BTK抑制剂外周专利申请，提示其可能在对BTK抑制剂进行进一步的开发，只是尚未提交新药申请。

在各种外周专利中，物质专利（尤其是晶型专利）在专利布局中的份量最大。

BTK抑制剂的结构母核涵盖了从单环到三环的多种类型，呈现出高度的多元化特征。

四川海思科与百济神州等公司均围绕BTK降解剂-PROTAC技术申请了一定量的化合物专利，并针对重点化合物进行了外周专利布局，提示这可能是BTK相关领域的发展方向之一。