FDA GDUFA III收费技术要求最新解析（二）

倍受关注的GDUFA（仿制药用户付费法案）于2022年9月30日重新授权（GDUFA-III），其条款从2022年10月1日至2027年9月30日生效。具体情况参见《FDA GDUFA的最新进展和影响分析》一文。

(相关资料图)

本文就制药同仁广泛关注的各项具体收费，给大家详细讲解各项收费的具体情况。在《FDA GDUFA III收费技术要求最新解析（一）》中，详细介绍了ANDA费用和DMF费用的收费标准和细节。下面将继续介绍GDUFA III的其他关键内容。

3-仿制药申请项目费用

仿制药申请项目费用，每年评估一次。项目费用分为三个级别

大型：获批的ANDA数量大于等于20个；

中型：获批的ANDA数量6至19个；

小型：获批的ANDA数量小于等于5个

每个公司及其附属公司将根据其获批的ANDA数量来评估其年度项目费用，以此来确定费用金额。在这里附属公司是指被另一个企业(称为母公司)控制的企业,一般是为签约方所拥有控制,或是与签约方有关联的公司。

如果公司A和B为附属关系，根据21 U.S.C. § 379j-42(b)(2)(E)的要求他们应合并为一个项目费用进行评估，一起缴纳项目费用。举例说明，公司A有4个ANDA，其附属公司B拥有16个ANDA，那么他们就应该按大型的级别缴纳项目费用。另外，缴纳的费用可以是母公司或者是任何的附属公司。

一般情况下，项目费用应于本财年的10月1日支付，如果10月1日为周末，联邦假日，或FDA因某些原因关闭，则缴费日期顺延至下一个工作日。某些ANDA于10月1日之后获批，获批的ANDA将在下个财年度被纳入到母公司产品目录内。

自2018年10月1日起，仿制药申请人及其附属公司或授权代表可通过CDER Direct NextGen网站提交其所有获批的ANDA清单。每年的4月1日，持有ANDA的公司，或该公司指定的附属公司，应该代表公司和其附属公司向FDA递交一份清单，内容包括：（1）该公司所有获批的ANDA清单列表；以及（2）任何该公司的附属公司所持有的获批ANDA清单列表。

中止的ANDA也需纳入项目费用评估中，除非这些ANDA通过正式途径撤回，否则中止的ANDA仍然被认定为获批的ANDA，纳入项目费用中。

公司获批ANDA清单的变更是根据每年4月1日公司提交的ANDA清单，ANDA所有权的转换、合并以及其它变化，FDA将利用截至10月1日的有效信息来确定项目费用级别，具体可参考以下案例：

案例1：一家公司有6个获批的ANDA，如果该公司于2022年4月1日当天或之前递交一个ANDA的撤回申请，那么，该公司在2023财年所要缴纳的项目费用级别从中型变为小型。

案例2：一家公司有6个获批的ANDA，同时公司请求将2个ANDA合并为1个，但是直到2022年10月1日之后仿制药办公室才批准其合并请求，那么2023财年的公司级别仍然为中型（仍然按照6个ANDA计算）

案例3：一家公司有5个ANDA，而这家公司在2022年10月1日之前被认定为另一家公司（有1个ANDA）的附属公司，那么该公司在2023财年的项目费用就认定为中型。如果该公司已经按照低级别支付了项目费用，那么他们就需要支付二者的差额。

需说明的是，PET药物，以及由州或联邦政府提交的未进行商业销售药物的申请无缴纳项目费。

项目费用的缴纳可通过用户缴费系统创建项目费用清单，然后通过支票，电汇，或pay.gov方式进行费用缴纳。另外，如果缴费清单上显示的缴费级别有误，可通过CDER Direct NextGen Collaboration Portal网站进行报告并修订。

如果申请人未能在到期日后的20个自然日内支付项目费用，将会受到以下三方面影响：

（1）母公司将会被纳入公开拖欠名单。

（2）申请人或其附属公司所提交的ANDA均不予受理。

（3）根据该申请人或其附属公司持有的任何ANDA销售的所有药物，均应被视为冒牌药物 (misbranded drug）。

4-设施（工厂）费用

设施（工厂）费用一般有以下三种类型：

（1）活性药物成分（API）设施（工厂）费；

（2） 成品制剂（FDF）设施（工厂）费；

（3）合同制造组织（CMO）设施（工厂）费。

具体来说，API工厂是指在至少一份已批准的仿制药申请中生产一种或多种API或者在仿制药申请中引用了其II型原料药DMF的工厂。制剂（FDF）工厂是指在仿制药申请中确定的获批生产一个或多个制剂的工厂。上述API工厂或制剂（FDF）工厂的所有者应缴纳相关的工厂年费。另外，有一些制剂工厂可以被认定作为CMO，CMO的工厂年费应由在ANDA中确定的制剂工厂持有人缴纳，而实际上该工厂并非是该持有人拥有的而是其委托生产的。CMO设施（工厂）费为FDF设施费金额的24%。被认定为CMO工厂的所有者应支付CMO工厂设施费，同时不再评估其他设施费用。

根据GDUFA III，某一工厂需缴纳工厂设施年费的前提条件是该工厂在已批准的仿制药提交中被引用而且该工厂用于生产或加工API或FDF。待审而未批准的仿制药申请中引用的工厂设施是不会收取工厂年费的。

符合条件的设施（工厂）所有者需在每个财年的10月1日起的第一个工作日，或在"拨款法"规定该年度的收费标准和义务后的第一个工作日起缴纳设施（工厂）年费，一般情况下国外设施（工厂）的费用要比美国本土设施（工厂）费用高15000美元，因为出境检查的费用会更高，这个差价主要是由于进行国外检查所产生的额外费用。

在这里，还需澄清自认定（self-identify）这一概念，很多工厂、生产点和委托方都需要自认定（self-identify），自认定本身不需支付GDUFA工厂年费，但大多数自认定的工厂是需要支付年费的，如在批准的仿制药申请中生产原料药或制剂的工厂。其他的生产点或委托方，包括仅生产正电子成像（PET）药物的工厂或仅提供药品检测、再包装或再贴签的生产点需要进行自我认证，但是无需支付工厂年费。

若某工厂是在该财年工厂费用支付缴纳期限后，首次在ANDA申请中认定，该工厂不需要支付该年度的费用。大多数情况下，关键问题在于缴纳费用时该工厂是否在ANDA申请中被引用。

举例说明，如果某工厂在缴费期过后首次在批准的仿制药申请中被确认，其所有者应在下一个费用到期日支付工厂设施费。例如，如果在2022年10月15日（2022财年到期日之后和2023财年期间）在批准的仿制药申请中首次确定了某工厂设施，则该工厂将在2024财年到期日（2023年10月的第一个营业日）开始产生工厂设施费。如果仿制药申请中确定了某个工厂设施，到期缴费后工厂的引用被取消或者仿制药申请后来被撤回，那么缴纳的费用也不予退还。

若某工厂仅用于生产非仿制药的API、FDF或者非美国市场的药品，但在批准的仿制药申请文件中被引用视为产生费用的类型，那么该工厂应根据规定支付GDUFA费用。

目前不生产API或FDF的工厂，但只要是在已批准的仿制药申请中所列的设施而且在在仿制药申请中被确认，就需要支付工厂费用，即使该工厂尚未进行、或暂时或永 久 性的停止商业规模的API和FDF生产。

当然，如果该工厂在年度缴纳日之后不在出现在任何ANDA申请中，或停止生产所有的API和FDF（包括仿制药和非仿制药的API和FDF），就不再产生额外的费用。然而，费用缴纳日之前未支付的费用仍需在期限内缴纳。

如果仿制药申请文件中确定了一家工厂同时生产仿制药用的API和FDF，根据GDUFAII和GDUFAIII，该工厂设施只需支付FDF年费即可，这一点与GDUFA I的规定不同。

有一种情况需注意，有些工厂用来生产FDF所用的API-辅料混合物或两种以上API的混合物，一般来说，这些工厂需要支付FDF工厂年费。但也有例外，如果仅仅是用于付费，一些作为中间混合物定义的FDF无需支付FDF工厂年费。根据GDUFA的定义，若存在以下情况，API混合物可视为一种API：由于API极不稳定，且不能单独运输，在这种情况下将API与一种或多种辅料混和可防止一种或几种关键质量属性损失，从而使原料药制成成品剂型。例如一个易氧化降解的API与抗氧化剂混合以保持化学性质稳定，或一个API和赋形剂混合以保持其物理稳定，再或者API与润滑剂混合以防止粉末结块或固化。在声明这一例外情况时，应明确说明其理由，并在DMF或申请中根据情况附上为达到稳定性而添加的每种辅料的支持信息。仅为商业方便而与一种或多种辅料混合的原料药不被视为属于FDF描述的例外情况。仅为商业方便而与一种或多种赋形剂混合的原料药不属于这种例外情况。

生产人用仿制药原材料的工厂，如果其提供的产品符合GDUFA中定义的API，通常需要支付年度设施费。

如果同一个公司有两个生产地，工厂年费的支付有如下两种情况：如果同一公司的两个生产地生产同一药品，但在不同的地方，则每个工厂必须分别支付工厂年费。但是，如果两个生产地距离非常近，而且存在以下情形，则视为在同一地方或同一地址：

（1） 其活动与同一企业密切相关；

（2） 其属于同一地方管理部门监管；

（3） 能够在同一检查期间接受FDA对其进行检查。

另外，包装商一般情况下视为制造商，无论该包装是委托生产还是由申请人自己完成，这些包装工厂需要支付年度FDF或CMO工厂费用。根据GDUFA，重新包装商无需支付工厂费用。QC检测场地也不需支付工厂年费，只需自认定（self-identify）。

FDA对GDUFA的包装商是这样界定的：药品包装在按照ANDA批准的"How Supplied"部分规定的容器/封闭系统中之前，某工厂接收到产品，并且首次将该产品包装在此类容器/封闭体系中，则该工厂是GDUFA的包装商。每个ANDA都在"How Supplied"部分规定了批准药品的分销形式。

举例说明，某工厂接收了散装药品，并按照上市要求进行包装；或者工厂接收了按照ANDA申请中"how supplied"部分包装的药品，并首次采用FDA批准的处方包装贴签的，二者都被认定是包装商。

如果未按要求支付设施（工厂）费用，那么FDA将不会接收负责支付费用的人或其关联公司提交的新ANDA或补充文件；支付工厂费前，引用该工厂的新仿制药申请均不可被接收；若在缴纳期限20日内仍未支付费用，则该工厂会被列入公开的拖欠清单；FDA将通知ANDA申请人该工厂未缴纳用户费用。

此外，未付费工厂生产的所有FDF和API或含有由未付费工厂代生产API的所有FDF均被视为冒牌药物 (misbranded drug）。这意味着，将这些产品进口到美国或产品在美国各州之间的运输均为违法行为，责任人将被起诉，禁令或扣押所有产品。因未支付工厂费用被视为冒牌药物(misbranded drug）的产品可能会被拒绝进入美国。

参考资料：

1-FDA官网信息。

https://www.fda.gov/industry/fda-user-fee-programs/generic-drug-user-fee-amendments

作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。