原辅料的粉体性质对固体制剂质量的影响

口服固体制剂可以说是应用最广泛的剂型了，服用方便、便于携带、剂量准确等等。从外形来说它在临床使用中最终形式为固体，由不同各类的固体物料加工成制剂的，口服固体制剂的组成由药物活性成分（API）加上各种辅料，是一个多组分混合物，固体制剂的原辅料和制剂产品都是粉体的范畴，或都说整个过程都是和粉体有关的。

(资料图)

原料药我们买来之后能不能直接做成制剂呢，显然是不可能的，首先药量就没办法控制。并且原料药在体内的释放、吸收、毒副作用都无法保证，稳定性也有问题，必需要经过一系列的加工过程才能制成最终可供直接口服的制剂。

口服制剂工艺控制的首要条件就是要对原料药的粒径进行控制，通过粉碎和过筛，控制原料的粒径，颗粒大小直接关系到产品质量，像溶出、生物利用度、含量均匀度、稳定性、产品外观等等。粒径的大小还对制备过程产生影响，如流动性、混合均匀度、可压性等。粉碎应该是颗粒小而均匀的，一般常用的粒径范围中10-30微米的多一些，但也不绝 对，跟药的性质有关，粒径变小了以后，粘附性增加流动性变差，所以我们通过制剂手段来完成制剂过程，那就是添加药用辅料。药物辅料是处方设计的基础。粉体的加工技术也就是制粒技术，制剂设备，粉体的加工设备，这三要素结合起来共同保证生产过程的顺利进行，保证固体制剂的产品质量。

因体制剂工艺开发的思路是在保证产品安全、有效、质量可控的前提下。美国FDA推荐的QbD的模板，给我们很好的借鉴和研究思路和理念。

图片来源于作者

药物的各种性质，固体制剂的处方研究首先就是药物的各种性质，对于物理化学性质和生物学性质如熔点、溶解度、稳定性、药理活性、体内吸收特性等，这些是由物料的化学结构而决定的，使用制剂手段是无法改变的，同时这些也是剂型设计的基础，关系到用药的安全性和有效性。

再说就是物料粉体的性质，由物理结构所表现的性质，如粒子形状、大小、表面积、密度、流动性、压缩成形性等，这些我们可以通过制剂手段改变它，是制剂生产中采用一些方法保证产品质量的可控性。这也是我们要重点讨论的。口服固体制剂工艺在压片前物料的基本属性有三个，物料的流动性通常是某种物料稳定的通过设备的能力，能自由流动的粉末流动性强，粘性粉末流动性差，可压缩性是粉体被压缩时堆积的减少程度。混合均一性是物料均一存在的状态。

选择适宜的辅料是处方研究的基础，固体制剂离不开辅料的帮助，选择辅料从功能上考虑道有稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等。根据产品的性质，制剂研发人员经验，原研制剂的参考、文献等就可以选择适宜的辅料框架。从稳定性考虑，根据原料药的稳定性研究，在添加了辅料以后再进行相容性研究与原料药进行对比，检测含量、降解产物、晶型进行对比，选择适宜的稳定性较好的辅料。从粉体性质考虑主要是考虑粒度、流动性、压缩成形性这是制剂整个制备过程中惯穿主线的物料性质，结合处方工艺的研究来进一步完善。API在制剂中的含量占比对辅料选择的影响，主药的含量低，药物的性质对处方和工艺的影响较小，主要是由辅料性质决定的，在药典中规定制剂中含量在25mg以下或含量低于25%时要求测定含量均匀度，因为含量低的时候，均匀度会有一定的风险。在API含量比较高的时候，药物的性质对处方设计和工艺影响较大，通过辅料性质和工艺手段进行改善。

图片来源于作者

制备工艺的选择，以片剂制备为例，片剂制剂工艺算是固体制剂是工艺路线较长的一种了，工艺选择的依据是药物的稳定性和原辅料的粉体性质，首先原料药经过粉碎过筛后流动性就比较差了，粒径变小粘附性变强，所以要考虑辅料的帮助，加入辅料以后能够改善流动性、压缩成型性，如果改善的比较好，可以采用直接压片法，如果改善的不好可以选择制粒压片，制粒压片可以分为湿法制粒和干法制粒，湿法制粒对原辅料的粉体性要求不高，靠制粒来改善粉体性质。随着生产效率的提高，设备能效的增加，原来淀粉、糖粉、糊晶老三样的粉末远达不到对片剂可压性和流动性的要求，不能很好的片剂成型，就需要将粉末加粘合剂来制粒，做成颗粒，由于颗粒密实度大辐度提升，颗粒间空气量大辐减少，流动性说增强，从而保证生产出标准化的片子或胶囊。

干法制料对于物料稳定性较差时可以选用，干法制粒对于原辅料的性质有一定的要求，至少原辅料的制粒前要混合均匀。粒径越小，可压性越高，干法制粒可有效的保证粒径分布，有着很好的批间一致性。直接压片可以分为粉末直压和半干式颗粒压片法，半干压片是先将辅料制成颗粒状，再与原料药混合以后直接压片，对辅料粉体性质要求高。因为靠颗粒来增加流动性和压缩成型性，一般粉末占比较少时可以选用。

总的概括下来，固体制剂的制备过程是时刻要关注的三个问题，第一是处理对象是固体粒子，这个固体我们口服以后，药物的溶解性是重点要关注的，口服以后在体内溶解，然后吸收，溶解是药物吸收的前提，本身也是产品的关键质量属性。第二就是混合均匀度，固体颗粒的混合，颗粒是运动单元，粒径大小对混合均匀度是有影响的。含量均匀度也是一个关键质量属性，是每片药都具的稳定的疗效的保障，这些都与压片前物料的粒径有关。第三就是操作的重现性，操作过程中保证产品质量稳定性的生产非常重要的，颗粒的微小变化对整个粉体性质就可能会发生变化。