每日消息!“新冠神药”熊去氧胆酸概念,能否掀起新一轮研发热潮?

药智网
2022-12-19 09:53:36

12月5日,英国剑桥大学的研究人员在《Nature》杂志上发表了一篇名为“FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2”的研究文章。研究人员确定了FXR受体(FXR,farnesoid X receptor)在控制血管紧张素转换酶2(ACE2)表达中的功能,并提供了调节该通路有助于减少新冠病毒感染的证据。


(资料图片仅供参考)

文章表示,“在人肺、小鼠的胆管细胞和肠类器官及其相应组织中,使用非处方化合物ZGG(z-guggulsterone)和非专利药物熊去氧胆酸(UDCA)来降低FXR信号,并下调ACE2”。实验发现,经这些药物处理过的肺、肠和胆管类器官模型中,ACE2水平降低了。而由于ACE2和冠状病毒感染的密切关系,也间接表明这些药物可能能起到控制新冠病毒感染的作用。

自新冠疫情爆发以来,ACE2就不断反复被提起。通俗理解,ACE2位于人体细胞膜上,是新冠病毒进入和感染人体细胞的主要通道。理论上,通过控制ACE2能减少新冠病毒对人体的入侵。因此,从疾病防控的角度而言,ACE2可能成为防控新冠感染决策中的突破口。

而目前,英国剑桥大学的研究人员已经论证:熊去氧胆酸(UDCA)可以关闭ACE2受体,相当于关闭病毒进入细胞的大门。

“新冠神药”熊去氧胆酸概念,能否掀起新一轮研发热潮?

全球FXR调节剂上市在研情况

FXR(法尼醇X受体)是近几年来非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)研究的一个热门靶点。FXR是核受体超家族的成员之一,该受体于1995年由Forman等发现,因其转录活性可被法尼醇及其代谢物增强而命名,后研究发现胆汁酸是FXR的内源性配体,因此FXR又称胆汁酸受体(Bile acid receptor,NR1H4)。

经调研,FXR调节剂主要上市在研产品如表1所示。其中仅已上市的熊去氧胆酸和临床1期的SIPI-7623为FXR抑制剂(拮抗剂)。鉴于上述研究发现FXR抑制剂可下调ACE2表达以预防新冠,故其他FXR激动剂不在考察范围。

表1 FXR调节剂主要上市在研药品

来源:药智咨询整理

国内熊去氧胆酸市场几何?

熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)是由胆固醇衍生而来的天然亲水性胆汁酸,可通过抑制胆固醇在肠道内的重吸收和降低胆固醇向胆汁中的分泌,从而降低胆固醇的饱和度,临床上主要用于胆石症、胆汁淤积性肝病、胆汁反流性胃炎、原发性硬化性胆管炎等的治疗。

熊去氧胆酸可从熊胆(熊胆汁、熊胆粉)中分离出来,也可以鹅去氧胆酸、猪胆盐或猪胆汁为原料用化学合成方法生产。受限于上游熊胆资源的稀缺和昂贵,目前熊去氧胆酸化学原料多采用化学方式合成,用以生产熊去氧胆酸化学制剂;而含有熊去氧胆酸的熊胆粉,则被用以生产各类清热解毒平肝明目的中成药。

经调研,国内熊去氧胆酸化学制剂销售情况(医院端)如图1所示,其中德国霍克大药厂(Dr.Falk)的销售额占比最高,主要产品为熊去氧胆酸胶囊,为化学合成熊去氧胆酸下游主要企业。

图1 国内熊去氧胆酸化药制剂销售情况(医院端,亿元)

图片来源:药智数据,药智咨询整理

国内熊胆粉相关中药制剂的熊胆粉消耗情况如表2所示,其中上海凯宝药业旗下产品熊胆粉消耗量最高,主要产品为痰热清注射液和痰热清胶囊,为熊胆粉下游主要企业。

表2 国内熊胆粉相关中药制剂的熊胆粉消耗情况(医院+零售,吨)

资料来源:药智咨询整理

新冠治疗药物研发现状

目前,全球针对新冠肺炎主要采取疫 苗预防的方式,已上市的特 效药主要包括:

(1)小分子药物:①瑞德西韦(吉利德原研,最早2020年7月欧洲上市,已在50多个国家获批上市,国内尚未获批);②默纳匹拉韦(默沙东原研,最早2021年11月英国上市,国内尚未获批);③Paxlovid(奈玛特韦/利托那韦,辉瑞原研,最早2021年12月美国上市,国内获附条件批准)

(2)联合疗法:①中和抗体药物:安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法;②Bamlanivimab/Etesevimab联合疗法;③Casirivimab/Imdevimab联合疗法。

相比中和抗体药物,小分子化合药物在经济性、便利性与可及性上具备较大优势。化合药物的作用原理侧重于抑制病毒的复制过程,防止病毒进入细胞和抑制人体的炎症反应等,不受病毒变异影响,不易产生抗药性,可用于新冠轻、中、重症的治疗。

受新冠病毒株变异影响,新冠阳性患者患肺炎及重症的比例较疫情初期大幅下滑,目前多以上呼吸道感染为主,临床和患者居家用药多以对症感冒药及其他辅助疗法为主。

熊去氧胆酸开发前景

新冠药物引发资本市场追捧。随着国内防疫措施的优化,预防和治疗新冠感染的相关药品持续受到关注。而在资本市场上,新冠检测、熊去氧胆酸、新冠特 效药等概念最近也引发追捧热潮。尤其是熊去氧胆酸概念,因前文所述论文研究发现的持续发酵,不断推动二级市场升温,不管是投资者还是相关产业上下游企业,都对它未来的前景抱有期待。

熊去氧胆酸用于新冠预防治疗仍存在重大不确定性。尽管熊去氧胆酸已经在临床上使用了很多年,其安全性和耐受性良好,且相关研究证明其在新冠预防方面可能存在一定疗效,但这仅仅处在研究的早期阶段,并且尚未进行验证性临床试验。

深圳市第三人民医院院长卢洪洲在接受《每日经济新闻》记者采访时表示:“从病毒学的角度来说,熊去氧胆酸可能是有效的。刺突蛋白是钥匙,而ACE2受体是锁,人体细胞表面有很多这种锁,熊去氧胆酸的作用就是减少了细胞上这种锁的数量,但是并未能完全拆除对应的锁。从预防或治疗疾病的角度来说,评价熊去氧胆酸作为一种预防新冠药物是否有效还为时过早。”

同样的,病毒学专家常荣山在接受《每日经济新闻》记者采访时也表示:“按照论文中进行的实验,熊去氧胆酸可以降低人体肺细胞中ACE2的表达。但人体肺细胞表达的ACE2算是比较低的,人体中很多细胞表面都有ACE2,也就是说即使肺细胞中ACE2下降了90%,也没有太大的意义。除了ACE2受体,人体细胞表面至少还有三四种新冠病毒的受体蛋白,都可以结合新冠病毒,使之进入人体细胞;即使把ACE2受体全部封闭了,新冠病毒还是有进入人体细胞的病毒受体。奥密克戎主要感染人体鼻腔里的上皮细胞,而不是肺细胞,从这个角度来讲,熊去氧胆酸预防新冠感染是不行的。”

另外,卢洪洲认为:“熊去氧胆酸并不能关闭ACE2受体,目前来看,还没有多少化学药物可以在人体内对分子信号通路做到完全关闭,因为一旦在人体完全关闭某种信号通路,将会给人带来毁灭性打击”。常荣山认为:“ACE2对人体来说太重要了,把ACE2封住这条路是行不通的,目前还有一个针对宿主本身的药物研发方向,即增强我们人体的免疫力。新冠病毒感染引起的重症和死亡,大部分是由于引发了细胞因子风暴,所以只要降低人体感染后的细胞因子风暴,就可以降低重症和死亡。这个研发方向一直在进行,但是目前进展不大;因为现在重症很少,即使药物成功开发出来,市场也不会太大。”

上述两位专家都表示:无论是全新的药物研发还是已有药物的超适应症超剂量使用,都需遵循这一套体系以确保药物的安全性和有效性。不建议健康人群通过吃熊去氧胆酸来预防新冠病毒感染,即使对于高风险人群,比如医疗人员和消费场所从业者,也需谨慎使用。健康人群吃熊去氧胆酸有风险,对人体会产生副作用。ACE2是人体非常重要的一个蛋白分子,能够降低血压。如果长期吃熊去氧胆酸,而不是根据处方来吃药,就会有一些潜在的风险。

小结

此次熊去氧胆酸引起的反响,关键在于《自然》上的研究成果提供了一种新的思路:新冠病毒作为一种RNA病毒,变异速度快,药物研发总是滞后于变异;而通过控制病毒进入人体的入口,直接御敌于外,将全面规避病毒变异带来的难题。疫情期间,口罩、新冠疫 苗、诊断试剂、感冒药物等带来的市场效应过于巨大,使得同样拥有预防新冠感染潜力的熊去氧胆酸引得市场蠢蠢欲动。但“蠢蠢欲动”大多是资本市场捕风捉影,推波造势。

基于目前的研究发现,将熊去氧胆酸开发为新冠特 效药或者预防用药,疗效验证和上市开发还有很长的一段路要走,存在很大的不确定性。同时鉴于目前新冠患者以轻症为主,且其治疗用药以常规对症治疗为主,究竟还有多少企业会在“新冠特 效药”这条无比艰难的路上死磕呢?后疫情时代的相关药物开发,我们拭目以待。

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