天天速看：CD40：大厂纷纷押注，国内药企能否弯道超车？

12月19日，百奥赛图宣布其自主研发的全球首 创双特异性抗体YH008（PD-1 x CD40）的IND申请获得美国FDA批准。此项获批的临床试验是开放标签、I期剂量递增研究，将评估YH008单药治疗PD-(L)1耐药的晚期实体瘤和血液瘤患者的安全性、耐受性和药代动力学；同时将初步评估药物的有效性。

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YH008是兼具拮抗和激动活性的PD-1 x CD40双特异性抗体，其靶点组合为全球首 创。

其中CD40作为一种免疫共刺激分子，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，在免疫细胞、抗原呈递细胞（APC）、部分肿瘤细胞等多种细胞类型上均有表达。CD40的同源配体为CD154，也称CD40L，为一种II型跨膜蛋白，通常表达于血小板、粒细胞、活化T细胞、活化B细胞、NK细胞和部分肿瘤细胞等。CD40-CD40L的激活会促使T细胞的活化，以及B细胞产生抗体，也可以直接触发肿瘤细胞的凋亡。随着CD40-CD40L通路机制的逐步清晰，针对CD40靶点的转化研究也越来越热门。

目前针对CD40的药物研发可以分为激活（激动剂）或抑制（拮抗剂），其中激动剂针对的是肿瘤领域，拮抗剂则被探索用于治疗自身免疫病或B细胞淋巴瘤等。CD40激动剂是目前各大药企布局最多的，它可以通过作用于先天性免疫反应过程中的DC细胞等，继而激活后续免疫反应，杀伤肿瘤；也可以通过细胞毒 性作用（ADCC），对部分高表达CD40抗原的肿瘤细胞发挥直接杀伤作用。不过，CD40激动剂的开发难度非常大。

罗氏、BMS等先后在CD40激动剂研发上折戟

与常见的免疫抑制剂给免疫系统“踩刹车”相反，免疫激动剂的作用主要是“踩油门”，来加大免疫系统的作用强度。因此，免疫激动剂研发的难点就在于，“力度”的把握。也就是说，如果油门踩得过猛，就很容易出现误伤；如果踩得太轻，没有效果，因此大部分CD40激动剂治疗窗较窄，给研发带来了一定的困难。目前，布局CD40激动剂的药企如罗氏BMS等相继折戟。

根据公开资料整理

在上表已终止临床试验的药物中，APX005M一度被寄予厚望。作为新一代CD40激动剂，APX005M通过提高FcγRIIB亲和力，增强了交联反应，在控制副反应的同时提高了疗效。

但是2020年，其研发公司Apexigen先后终止了APX005M联合O药治疗NSCLC和黑色素瘤及胰 腺癌的临床试验。甚至在APX005M联合O药及化疗治疗一线转移性胰 腺癌的临床II期试验中，APX005M联合PD-1与化疗的效果，还不及PD-1与化疗的效果。

尽管大药企们在CD40激动剂研发领域屡屡碰壁，但并没有阻挡国内药企的研发热情。造成这一现象的原因，与国内药物研发低垂的果实被摘完有关，药企们不得不把目光转向难度更高的研发领域。

国内药企进展如何？

目前，国内有众多药企在布局CD40激动剂的研发，如百奥赛图、博奥信、礼进生物、天广实等。

根据公开资料整理

而百奥赛图除了文章开头提到的YH008外，还布局了CD40激动性单克隆抗体YH003。YH003是一款靶向CD40的人源化IgG2激动型抗体，通过特异性结合CD40受体，促进抗原提呈细胞的活化，正向调控抗肿瘤T细胞的效应活性。目前YH003联合帕博利珠单抗（PD-1单抗）和白蛋白紫杉醇一线治疗不可切除/转移性黏膜型黑色素瘤的II期临床试验正在国内进行中。

博奥信的BSI-038是一种人源化激动型抗CD40单克隆抗体，其通过与CD40受体结合触发APC的增殖和活化。目前正在国内进行一项针对晚期肿瘤的Ⅰ期临床试验。

礼进生物的LVGN7409是一款新一代抗CD40激动性单克隆抗体，其通过激活CD40促进肿瘤抗原呈递和诱导抗肿瘤T细胞活化，使免疫“冷”肿瘤微环境“升温”。LVGN7409独特的结构和功能使其具有更高的耐受剂量和更广泛的临床应用。今年11月，礼进生物宣布开展一项开放标签多中心随机的临床II期试验，旨在评估LVGN7409联合多西他赛，或联合O药，对晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性，该试验将于2023年上半年启动。

天广实生物的MIL97是基于天广实独具的细胞功能检测高通量抗体筛选体系，筛选出的抗CD40激动型单克隆抗体，其具备高激活的活性并且亲和力适当。MIL97可以以非常低的剂量获得比同类产品更高的生物学功效。

临床前研究显示，MIL97抗体在多种小鼠肿瘤模型中能够显著的促进树突状细胞成熟，增加肿瘤内浸润的CD4和CD8+T细胞的比例，从而抑制原发肿瘤生长。2021年5月，NMPA受理了天广实MIL97的临床试验申请，目前正在I期临床研究中。

CD40对免疫反应的启动和扩展至关重要。多项研究显示，CD40激活可以将缺乏免疫细胞浸润的“冷肿瘤”有效转化为对肿瘤免疫疗法有良好反应的“热肿瘤”，因此是一个非常重要的免疫靶点。但该靶点难以避免的毒 性让其药物研发在过去二十年中进展甚微。如今，国内药企正在快马加鞭进行临床试验，最终能否弯道超车，我们拭目以待。

主要参考资料：

1、百奥赛图公告；

2、《CD40激动剂：难得的进展！》，抗体密码，2022-11-17；

3、Edner Natalie M., Carlesso Gianluca., Rush James S., Walker Lucy S K.(2020). Publisher Correction: Targeting co-stimulatory molecules in autoimmune disease. Nat Rev Drug?Discov, undefined(undefined), undefined. Doi:10.1038/s41573-020-00116-x；

4、天广实生物官网。