环球微速讯：Nectin-4：实体瘤潜力靶点，首 款药物Padcev®领跑

12月20日，四川科伦博泰生物医药股份有限公司1类新药「注射用SKB410」的临床试验申请获CDE受理。据悉，SKB410是一款Nectin-4靶向抗体偶联药物（ADC），可能是默沙东从科伦药业引进的第三款ADC。

来源：CDE官网

关于Nectin-4

(资料图片仅供参考)

Nectin属于免疫球蛋白超家族的细胞黏附分子，在相邻细胞之间形成物理连接，参与细胞间通讯、迁移和其他重要细胞过程。该家族包括四个成员，即Nectin-1、Nectin-2、Nectin-3和Nectin-4。Nectin-4（脊髓灰质炎病毒受体4，基因名为PVRL4）是一种I型膜蛋白，在正常胚胎和胎儿组织中含量很高，成年后逐步下降。

研究发现，Nectin-4通过激活PI3K/AKT途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等，在尿路上皮癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌和胰 腺癌等多种肿瘤细胞中高表达。

首 款Nectin-4靶向药Padcev出线

目前，全球已批准一款Nectin-4靶向药，即安斯泰来/Seattle Genetics（Seagen）的Padcev®（enfortumab vedotin-ejfv）。

Padcev®是一款Nectin-4靶向ADC，由Nectin-4靶向人IgG1单克隆抗体enfortumab与细胞毒制剂MMAE（单甲基奥瑞他汀E）偶联而成。2019年12月被FDA加速批准用于治疗既往已接受一种PD-1/L1抑制剂治疗、并且在新辅助/辅助治疗或在局部晚期或转移性疾病治疗中已接受了一种含铂化疗方案的尿路上皮癌（UC）成人患者。

此外，Padcev®联合keytruda（pembrolizumab）一线治疗不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌的sBLA已被FDA受理，且被授予优先审查，PDUFA日期为2023年4月21日。

Padcev®市场潜力不容小觑。据Seagen公司财报，2020年、2021年其销售额分别为2.24亿美元和3.40亿美元。2022上半年Padcev®销售额增长强劲，销售额达2.23亿美元。而且，据波士顿咨询在Nature Reviews Drug Discovery期刊上发表的文章，预计2026年Padcev®的销售额将达到35亿美元，成为仅次于DS-8201的第二畅销的ADC。

Nectin-4靶向药多款在研，多为ADC

此外，目前全球还有多款在研Nectin-4靶向药(详见下表)，这些药物主要被开发用于治疗实体瘤。在研Nectin-4靶向药多为ADC，此外还包括PDC、双抗。

全球部分在研Nectin-4靶向药

资料来源：公开资料

9MW2821

从具体品种看，9MW2821是国内首 款Nectin-4靶向ADC，其单抗部分亲和力更高，内吞活性更好。临床前研究表明：9MW2821相比于Padcev®具有更强的抗肿瘤活性和更好的安全性。

BT8009

BT8009是一款靶向Nectin-4的BTC（即双环肽偶联药），临床前研究中展现出优秀的抗肿瘤活性。2022 AACR年会上公布的最新临床试验结果显示：在接受剂量为每周5.0 mg/m2的BT8009治疗的尿路上皮癌患者队列中，确认总缓解率达到50%。

BAT8007

BAT8007是一款靶向Nectin-4的ADC，由重组人源化抗Nectin-4抗体与毒 性小分子拓扑异构酶I抑制剂通过自主研发的可剪切连接子连接而成。BAT8007具有高效的抗肿瘤活性，毒素小分子有较强的旁观者效应，可有效克服肿瘤组织的异质性。同时，BAT8007具有较好的稳定性及安全性，血浆中释放的毒素小分子极低，降低脱靶毒 性的风险。2022年9月，BAT8007在国内获批临床。

BT7480

BT7480是一款潜在首 创的肿瘤靶向免疫细胞激动剂，由3个双环肽偶联而成，一个双环肽可以与Nectin-4结合，另外两个双环肽与CD137结合。临床前研究结果显示：BT7480不需持续给药，就可以显著改变肿瘤微环境，激发免疫细胞的浸润，消除动物体内表达Nectin-4的肿瘤。

CNTY-107

CNTY-107是一种Nectin-4靶向的CAR-iγδT细胞疗法。

总结

整体来看，Nectin-4靶向药研发处于早期阶段，且多为ADC，布局企业较少。近年来，ADC迅速发展，获批数量已超10款，如何差异化布局是ADC研发企业争夺关注的重点。首 款Nectin-4靶向药Padcev®的成功，或会吸引更多的企业布局Nectin-4靶点。