全球信息:年底了，如何规避那些产品年度质量回顾分析踩过的坑？

不知不觉中，时间已经到了2022年12月了，2022年度剩下不到一个星期了，药品年度质量回顾分析如何高效开展？是当前药品上市许可持有人（MAH）最迫切关心的问题，本文为大家梳理了产品年度质量回顾分析常见缺陷和注意事项内容并结合自己的解读与大家分享，如有不妥，恳请大家提出宝贵意见。

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一、药政法规的相关要求

产品年度质量回顾分析是药品生产和质量管理中的重要的一个环节，是MAH的固有的责任和义务，经查阅，我国现行GMP正文（2010年）共有6条款涉及，其中产品年度质量回顾分析第十章第8节改版GMP单独新增章节为“产品质量回顾分析”，其中明确了药品生产企业在开展产品质量回顾分析的基本要求、原则、内容和目的，我国现行GMP正文（2010年）的相关要求梳理如下：

1.第二十三条 质量管理负责人主要职责之一：14.确保完成产品质量回顾分析。

2.第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。

3.第二百六十五条 企业应当对每家物料供应商建立质量档案，档案内容应当包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。

4.第二百六十六条 应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。回顾分析应当有报告。企业至少应当对下列情形进行回顾分析：

（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；

（二）关键中间控制点及成品的检验结果；

（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；

（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；

（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；

（六）已批准或备案的药品注册所有变更；

（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势；

（八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；

（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；

（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；

（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；

（十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。

5.第二百六十七条 应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。

6.第二百六十八条 药品委托生产时，委托方和受托方之间应当有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。

二、产品质量回顾分析那些坑

MAH每年对所生产的药品品种应按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺持续稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，提出产品质量及工艺改进的方向。企业应重点采取合适的分析方法或软件对计数型数据进行趋势分析，在做趋势分析时应参考历史数据，分析生产品种的质量变化情况。对产品质量回顾分析的结果进行评估，对生产过程中出现的偏差、关键工艺参数变更等提出纠正和预防措施并进行确认。本文结合文献系统梳理了产品质量回顾分析那些常见坑，如有遗漏，欢迎大家留言补充，有些坑需要我们亲自踩过才能有深刻的体会，但是前车之鉴，后事之师，聪明的人一样可以从别人的缺陷中学到经验。

1.产品质量回顾分析SOP制定那些常见坑

(1)SOP规定不完善，未生产的产品不要求进行质量回顾，未规定质量回顾统计分析数据的采集、录入和审核程序。

(2）未按程序规定开展产品质量回顾。

(3）未按程序规定进行趋势分析等。

(4）未按程序规定对产品质量回顾起草、提交、批准的时限要求进行规定。

2.产品质量回顾分析内容那些常见坑

(1）回顾内容不全面，如未包括种子批系统在内的上游工艺数据和总结、灯检等部分工序数据、生物负荷等部分中控数据、不合格半成品批和成品批、已生产但尚未放行的批次、个别超标事件、培养基模拟灌装试验、稳定性试验结果分析、产量和收率、种子批监测情况、关键起始物料情况、分析检测结果趋势、纠正和预防有效性评估、对技术协议有效性的审核（包括关键起始物料、稀释剂供应商）、对异常趋势（包括拒收率等）的详细分析和说明。

(2）吲达帕胺缓释片20XX年度质量回顾分析报告中未对空调和水系统的相关数据进行汇总并进行趋势性分析。

(3）未基于风险原则识别关键质量参数与关键质量属性。未对制药用水系统、空调系统、纯蒸汽系统进行质量回顾等问题。

(4)《****产品年度质量回顾》（回顾期：20XX年4月-201XX年3月，批准日期：20XX年5月23日）中****供应商****质量评估结论为供货晶型不合格暂不列入合格供应商目录，但未按《供应商的确认和审计》（SOP-QA-002）规定及时向市场部发出“暂停对供应商采购通知单”，至《供应商在册目录》（SOP-QATP-003）升版、生效时才归入《暂不再进货原料供应商》（R-SOP-QATP-003-01）。

(5）对原生产地址的白蛋白注射液进行产品质量回顾性分析，未对洗瓶、灌装、轧盖等工序的关键参数控制情况进行回顾。

(6）纯化水和注射用水系统再确认为回顾性确认，确认报告和记录中缺少水系统流程分布图、各使用点编号对应表、各使用点检测数据汇总表；注射用水质量回顾趋势分析项目不全，未对TOC、电导率、酸碱度、细菌内毒素等项目进行回顾分析；真空冷冻干燥机再确认报告中缺少性能确认数据。

(7）产品年度质量回顾报告中未确认原料使用的情况。

(8）供应商审计资料中，与双氰胺供应商宁夏宝马化工集团有限公司签订的＜质量保证协议＞已过期；吗啉供应商为吉化辽源化工有限责任公司龙腾分厂，其组织机构代码已过期，资料中提供的《供应商年度质量回顾分析报告》是对吉化辽源化工有限责任公司回顾而非对龙腾分厂质量回顾，安全生产许可证等资质材料均为吉化辽源化工有限责任公司的，且全部过期。

（9）未将中间产品的检验数据纳入年度质量回顾。

3.产品质量回顾分析统计分析方法那些常见坑

(1）使用的统计分析方法不科学、不合理，难以有效识别质量趋势、异常情况。

(2）关键指标未进行过程能力指数分析、未规定过程能力指数的计算方式和标准。

(3）使用Excel计算警戒限、行动限且计算情况未能记录、计算表格未经验证。

(4）使用的统计方法不适用于分析的数据（涉及数据量、数据分布情况）。

(5）产品质量回顾分析对尘埃粒子、浮游菌的趋势分析采用不同的操作间的数据；水分、含量分析未设定纠偏限与警戒线。

(6）程序规定要求计算过程能力指数，但缺少如何计算过程能力指数的程序。

(7）氯化钠注射液质量回顾中未用统计学方法对趋势进行分析。

(8）复方甘草片、金莲清热颗粒、氨咖黄敏胶囊、龙胆泻肝丸（水丸）本年度的产品年度质量回顾报告中未对超出3δ(UCL）的数据进行分析。

(9）年度丹参滴注液产品质量回顾报告中，不同批次丹参药材总灰分、醇溶性浸出物、水溶性浸出物、原儿茶醛含量等数据虽然都在纠偏限内，但批间差异很大，报告未分析其可能对成品质量的影响，不能起到指导将来提高该产品质量的作用。

(10）黄连上清片本年度产品质量回顾分析报告中崩解时限项存在不良趋势，未分析趋势产生的原因以用于指导生产。

(11）盐酸二甲双胍成品收率企业工艺规程内控标准为66.0%—92.0%，范围过于宽泛，不利于控制产品质量。本年度的产品年度质量回顾分析报告显示，二甲双胍成品收率有17批靠近收率低限，报告中没有分析原因。

4.产品质量回顾分析报告的审核与管理那些常见坑

(1）报告撰写、审核的资源不足（如多个报告审核人员在一天内完成审核并签字），难以保证关键信息的一致性，无法有效分析趋势，难以识别工艺、产品改进内容。

(2）产品质量回顾报告内容存在错误（如回顾报告内容前后存在冲突、结论与数据趋势不符、个别关键工艺参数、关键质量属性错误），如某产品在某年度质量回顾中描述共发生了8个超标结果，但是在附件里却列出了28个超标结果，报告中描述共发生6个投诉，但是在附件中仅仅有5个投诉。

(3）产品质量回顾报告不属于受控文件，缺少报告编号和有效的管控方式。

参考文献

[1]GMP、产品质量回顾的要点分析研究[J]、NMPA官网等