创新药物MDM2-p53拮抗剂治疗DDLPS临床试验中国入组首例患者

2023年1月5日，勃林格殷格翰宣布，其在研创新药物MDM2-p53拮抗剂BI 907828用于一线治疗去分化脂肪肉瘤（DDLPS）Ⅱ/Ⅲ期临床试验Brightline-1（登记号：CTR20222584），在四川大学华西医院成功入组首例DDLPS患者。Brightline-1是一项随机、开放标签、全球多中心的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，旨在比较BI 907828与多柔比星在晚期DDLPS患者中作为一线治疗的有效性与安全性，该研究中国主要研究者（leading PI）是中山大学肿瘤防治中心张星教授。

(资料图片仅供参考)

“被遗忘的癌症”——肉瘤正面临重重困境

肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤，发生于结缔组织，例如骨、软骨、肌肉、神经、血管以及脂肪和纤维组织，约占全球所有癌症的1%[1]。87.3%的肉瘤发生于软组织中，如肌肉、神经、血管、脂肪和纤维组织，这些被称为软组织肉瘤（soft tissue sarcoma，STS），其亚型众多，脂肪肉瘤（liposarcoma，LPS）是最常见的亚型之一；另外12.7%的肉瘤为骨肉瘤，多起源于骨骼，也可起源于软骨[2]。根据美国国家癌症研究所（NCI）的SEER数据库统计，肉瘤每年的总发病率不到5/10万。

由于肉瘤的罕见性以及临床医生对该病的认知不足，延误了准确诊断以及后续的规范治疗。大多数肉瘤患者被诊断时，疾病已经处于晚期，而对应治疗方案极为匮乏——化疗是近50年来的主要治疗方法。而去分化脂肪肉瘤（DDLPS）是高侵袭性的LPS亚型，其复发率高达40%-75%，转移率为10%-15%，显著高于其它LPS亚型临床结局较差。同时，DDLPS化疗效果较差，这些患者迫切需要更加有效且毒 性更小的治疗方案。

MDM2-p53拮抗剂BI 907828是一种口服小分子化合物，可抑制MDM2和p53蛋白之间的相互作用。P53是一种驱动肿瘤细胞死亡的肿瘤抑制因子，而MDM2是p53的主要负调控因子，可以与p53结合并促进其清除，并且MDM2基因扩增是DDLPS中最为常见的基因改变，在90%的DDLPS病例中存在，为BI 907828在DDLPS中的广泛应用奠定了基础。

BI 907828作用机制示意图

BI 907828有望变革由MDM2-p53轴突变驱动的癌症患者治疗

BI 907828已经在DDLPS的治疗中展现了初步潜力，2022欧洲内科肿瘤学会(ESMO)大会上，BI 907828治疗TP53野生型、MDM2-扩增实体瘤患者的剂量扩展Ⅰb期研究数据显示，BI 907828对DDLPS的疾病控制率(DCR)为93%，其中2例达到部分缓解(PR)，5例DDLPS患者的无进展生存期(PFS)＞10.5个月，并且不良反应安全可控[3]。

中山大学肿瘤防治中心张星教授表示：“BI 907828 Ⅱ/Ⅲ期临床试验的正式启动意义重大，给中国DDLPS患者带来了新的希望，使得这部分罕见瘤种的患者能够在第一时间接触到首 创/突破性的治疗手段和药物。此外，借助勃林格殷格翰的临床研究合作项目，让中国临床研究者能够与全球接轨‘零时差’开展研发计划与临床试验，这对我国药物临床研究的促进意义也不言而喻——在提升中国研究者临床研究能力的同时，也积极推动中国的试验进展，让更多中国DDLPS患者早日用上创新药。”

四川大学华西医院姜愚教授谈到：“DDLPS患者长久以来缺乏有效的治疗手段，而BI 907828的出现无疑为这部分患者打开了一扇‘新大门’。BI 907828在Ⅰb期试验中已经展现出了令人鼓舞的治疗潜力，而此次首例患者成功在我院入组，标志着中国患者能够更早地从创新药物中获益，中国患者的需求能够更早地在研发计划中体现，中国数据能够在第一时间应用于临床，我很期待BI 907828能为更多患者带来临床获益。”

勃林格殷格翰中国医学和研发负责人张维博士表示：“我们很欣喜看到BI 907828 Ⅱ/Ⅲ期临床试验取得阶段性进展，在中国成功入组首例患者。BI 907828的早期疗效数据已经展现出了一定潜力，基于循证医学证据以及临床需求，美国食品药品监督管理局（FDA）已经授予BI 907828孤儿药认定资格，用于治疗软组织肉瘤，包括DDLPS。得益于‘中国关键（China Key）’项目的深入开展，使得中国患者、中国研究者、中国治疗中心能够参与全球性早期研究，此次Brightline-1研究也正是‘中国关键’项目的又一延伸。基于‘Winning in Oncology’的全球策略，勃林格殷格翰目前正积极布局肿瘤药物管线，不断优化现有肿瘤治疗方式并努力开发创新疗法，同时希望能够与中国研究者们共同努力加速试验进展，最终将试验成果惠及到全球患者。”

引用文献：

[1] DOI: 10.1200/PO.18.00261 JCO Precision Oncology - published online October 19, 2018

[2] Burningham, Z., Hashibe, M., Spector, L. et al. The Epidemiology of Sarcoma. Clin Sarcoma Res 2, 14 (2012).

[3] Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S197-S224. 10.1016/annonc/annonc1049