坎坷中前行，PI3K抑制剂再获新进展，信达生物帕萨利司报产

1月6日，Incyte公司/信达生物递交的「帕萨利司片」进口申请获CDE受理。据公开资料，帕萨利司（Parsaclisib，IBI376）是信达生物从Incyte公司引进的一款强效、高选择性、新一代磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）抑制剂。

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2022年10月，Parsaclisib的上市申请被CDE纳入优先审评，用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）成人患者。而且，Parsaclisib还于2021年3月被CDE纳入突破性治疗品种，用于治疗R/R FL。

帕萨利司的上市申请是基于一项在我国开展的多中心、单臂、开放性2期临床（NCT04298879）的研究结果。ASCO 2022年会上公布的数据显示：截至2021年12月12日，帕萨利司单药在既往接受过至少两种系统性治疗的 FL患者 (n=61) 中的客观缓解率（ORR）为86.9% ,其中19例患者（31.1%）达到完全缓解（CR），34例患者（55.7%）达到部分缓解（PR）。中位缓解持续时间（DOR）和中位无进展生存期（PFS）尚未达到，绝大部分患者仍然处于持续疾病缓解。

安全性方面：有27例患者（44.3%）发生了≥3级的治疗期间不良事件（TEAE），最常见的≥3级TEAEs为中性粒细胞计数减少（n=10，16.4%）。

值得一提的是，帕萨利司在美国曾于2021年11月递交治疗R/R FL、边缘区淋巴瘤(MZL)和套细胞淋巴瘤(MCL)的新药申请。但2022年3月，Incyte公司撤回了帕萨利司的这项NDA。此决定与parsaclisib的疗效或安全性的任何变化无关，是公司在与FDA就支持加速批准的验证性研究进行讨论之后做出的。

PI3K抑制剂竞争激烈，璎黎药业/恒瑞医药入局

PI3K是目前非常热门的一个新药研发靶点，全球已批准6款，而国内仅批准2款。拜耳的静注PI3K抑制剂copanlisib于2021年3月在国内报产（相关受理号为JXHS2100032），申报的适应症为R/R FL的三线治疗。除了Piqray，其他5款PI3K抑制剂均被批准用于治疗血液肿瘤。林普利塞是唯一一款国产PI3K抑制剂，由璎黎药业研发，2021年2月恒瑞医药获得其在大中华地区的联合开发权益以及排他性独家商业化权益。

此外，目前全球还有多款在研PI3K抑制剂(详见下表)，多款已进入3期临床。我国药企如璎黎药业、信达生物、正大天晴、和黄医药等也积极布局PI3K靶点。

奇妙的2022，PI3K抑制剂国内外冰火两重天

然而，PI3K抑制剂的开发并不顺利，尤其是过去的一年。2022年1月，吉利德宣布从美国市场撤回Idelalisib治疗FLL和SLL的2个适应症，Incyte公司撤回Parsaclisib治疗R/R FL、MZL和MCL的NDA。2022年2月，拜耳自动撤回Copanlisib在国内的一项适应症上市申请。2022年3月，MEI Pharma的PI3K抑制剂新药zandelisib惨遭FDA拒批。2022年4月，TG Therapeutics自愿撤回Umbralisib联合Ublituximab治疗CLL和SLL的补充新药申请

此外，2022年4月21-22日，FDA召开肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC）会议，就PI3K抑制剂在血癌领域未来的临床试验设计进行讨论投票。结果ODAC几乎是全员赞同，PI3K抑制剂的批准需要基于随机数据而不是单臂临床试验。

几家欢喜几家愁。2022年诺华在PI3K抑制剂领域可谓是大赢家，2022年4月，FDA加速批准alpelisib（商品名Vijoice）用于有严重PIK3CA相关过度生长谱(PROS)表现且需要全身治疗的成人和2岁及以上儿童患者。Celcuity的PI3K/mTOR抑制剂gedatolisib也取得可喜进展，先后被FDA授予治疗乳腺癌的快速通道认证和突破性疗法认证。

2022年国内PI3K抑制剂进展也比较顺利，度维利塞和林普利塞喜获NMPA批准，圣和药业的SHC014748M 于2022年1月被CDE纳入突破性治疗品种，治疗R/R FL。

总结

首 款PI3K抑制剂获批至今已快九年，虽然安全性受到争议，但这也为PI3K抑制剂后继研发者敲响了警钟。2022年PI3K抑制剂在国内外的处境可谓冰火两重天，但未来其前景如何还有待进一步的临床和市场检验。