报道：6款1类新药首次获批临床！涉及新华制药、贝达药业等企业

近日，根据CDE最新数据显示，CDE官网一共新增了不少临床默示许可信息。经过梳理，其中一共6款1类新药在国内首次获批临床，适应症涉及阿尔茨海默症、肿瘤、糖尿病肾病，靶点涉及Survivin、HIF-2α、PD-1/CTLA-4、SIRPα/PD-L1等。

01​OAB-14干混悬剂

1月10日，新华制药开发的1类新药OAB-14干混悬剂获批临床，拟开展治疗轻至中度阿尔茨海默病的研究，这是该药在国内首次获批临床。国内目前仅有绿谷制药的甘露特钠胶囊（代号：GV-971）这一款针对阿尔茨海默症的新药成功上市，患者可选择的治疗方法非常有限。

(资料图片仅供参考)

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，是老年痴呆症最常见的形式，其特征是认知能力下降，慢慢破坏人的记忆和思考能力。据估计，目前全球超5000万人患有老年痴呆，预计到2050年，这一数字将增加到近1.52亿。而在中国，老年痴呆患病人数已破千万，居全球首位，随着人口老龄化的到来，这一数字预计2050年将达2800万。庞大的患病人群，潜在的超级巨大市场，引得各大制药巨头投入天量资金研发抗阿尔茨海默病新药，但收获甚微。期待OAB-14干混悬剂后续的临床进展，为患者带来更多安全有效的治疗方式。

02 mRNA-DC细胞疫 苗：靶向Survivin DC细胞注射液

1月10日，启辰生生物开发的1类新药“靶向Survivin DC细胞注射液” 获批临床，拟开展用于原发性脑胶质母细胞瘤的术后治疗，这是该药在国内首次获批临床。靶向Survivin DC细胞注射液是国内首 个治疗脑胶质母细胞瘤的mRNA-DC细胞疫 苗，将为脑胶质母细胞瘤患者带来新的希望。

Survivin属于凋亡抑制蛋白（inhibitorofapoptosisprotein，iap）家族成员，具有抑制细胞凋亡和调控细胞有丝分裂的双重功能，它是调控细胞周期和细胞凋亡的重要分子。已知Survivin蛋白在多种肿瘤组织内呈现高表达的状态。研究表明，Survivin在泌尿系统恶性肿瘤（膀胱癌、前列腺癌、宫颈癌、肾癌等）中，其表达量与肿瘤恶性程度呈正相关。

根据ClinicalTrials查询，2016年暨南大学及附属广东三九脑科医院、启辰生生物科技有限公司、广州泰 诺迪生物科技有限公司等联合进行了3项基于mRNA-TAA（tumor-associated antigen，肿瘤相关抗原）的个体化树突状细胞（DC）治疗脑胶质母细胞瘤（GBM）和肺癌脑转移瘤（NSCLC）患者的临床试验。该试验共入组10例患者，包括5例GBM 患者和5例NSCLC患者。2020年临床试验取得阶段性进展，结果表明：入组的10例脑部肿瘤患者的中位生存期显著延长，且均未产生明显的毒副反应。

03 HIF-2α抑制剂：BPI-452080片

1月11日，贝达药业开发1类新药BPI-452080片获批临床，拟开展用于晚期实体瘤患者的治疗，这是该药首次在国内获批临床。BPI-452080是一个由贝达药业自主研发的拥有完全自主知识产权的新分子实体化合物，是国内首 款获批临床的HIF-2α抑制剂。

HIF-2α是HIF转录因子家族的成员之一，其活性异常是透明细胞肾细胞癌（ccRCC）等癌症的关键致癌驱动因素。这些癌症的标志性特征是HIF-2α蛋白的过度积累，通常是由于VHL失活所致。作为诺贝尔奖靶点，HIF-2α介导机体的慢性缺氧反应，低氧或VHL功能失活会导致HIF-2α无法被正常降解，累积的HIF-2α进入细胞核，与HIF-1β形成异二聚体转录因子复合物，诱导血管生成、细胞增殖等肿瘤生长相关基因的表达上调。靶向HIF-2α可以有效地针对氧感知通路异常和缺氧机制相关的实体瘤，具有广阔的应用前景。

临床前研究显示， BPI-452080能够特异性阻断HIF-2α与HIF-1β异二聚化，从而抑制下游基因的转录表达，在多种缺氧或氧感知通路异常的肿瘤细胞和动物模型上展现出优秀的体外活性和体内药效，并具有良好的药代动力学性质及安全性。

截至目前，全球仅有1款HIF-2α抑制剂Belzutifan（默克）获批上市，用于希佩尔-林道综合征（VHL）。除贝达药业外，瀚森药业也布局了该靶点。2022年5月，瀚森制药与NiKang Therapeutics Inc.达成合作，获得HIF-2α抑制剂NKT2152在大中华区的开发和商业化独家权利。

04 PD-1/CTLA-4双抗：MEDI5752

1月11日，阿斯利康开发1类新药MEDI5752获批临床，拟开展适应症为胃或食管胃结合部腺癌，这是该药首次在国内获批临床。MEDI5752是一款靶向PD-1/CTLA-4的单价双特异性抗体（相比二价双抗，单价双抗不会引起受体同二聚化，靶向性更强），由CTLA-4单抗Tremelimumab与一种PD-1单抗组合而成。它旨在优先与PD-1阳性的激活T细胞上表达的CTLA-4结合，从而在控制毒 性的情况下增加T细胞增殖。

根据ClinicalTrials官网，MEDI5752正在海外开展针对非小细胞肺癌的2期临床研究，以及针对肾细胞癌及其他实体瘤的1期临床试验。

2022年4月，在AACR年会临床研究全体大会 ，阿斯利康公布了公布了MEDI5752在晚期实体瘤患者中开展的1期临床试验数据。研究结果显示，在1期临床试验中，MEDI5752在治疗不适合标准治疗的晚期实体瘤患者时表现出可喜的抗癌活性，且具有持久的临床获益。综合不同剂量，患者的客观缓解率为19.8%，中位缓解持续时间为17.5个月。此外，分析显示，MEDI5752强力阻断了PD-1和CTLA-4信号传导，并且显示出扩展已有或新T细胞克隆的潜力。

2022年9月,在ESMO大会上，MEDI5752公布了一线治疗非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的最新临床试验结果。在这项1b/2期临床试验中，患者在接受化疗后，随机接受MEDI5752/化疗组合，或者获批PD-1抗体/化疗组合的治疗。试验结果显示，在接受剂量为1500 mg（每3周一次）MEDI5752治疗的患者组中，患者的中位缓解持续时间（DOR）为20.5个月，活性对照组为9.9个月。MEDI5752组的中位无进展生存期（PFS）为15.1个月，活性对照组为8.9个月。MEDI5752组在总生存期方面也表现出优势。在PD-L1表达水平小于1%的患者中，MEDI5752组的DOR、PFS和总生存期（OS）也都更长。此外，750 mg剂量的MEDI5752表现出类似的可喜疗效，并且改善了耐受性。

05 SIRPα/PD-L1双抗：注射用Q-1801

1月11日，启愈生物自主开发的注射用Q-1801获批临床，拟开展适应症为晚期实体瘤，这是该药在国内首次获批临床。Q-1801是一款同时靶向SIRPα/PD-L1的双特异性抗体，Q-1801一方面通过SIRPα抗体阻断SIRPα和CD47结合，消除其抑制效应，且不产生血液毒 性；另一方面通过PD-L1抗体阻断PD-L1抑制信号，激活T细胞对肿瘤的特异性杀伤效应。2022年9月，该药获FDA临床试验批准。此次在国内获批临床，期待Q-1801在临床试验中可使中国肿瘤患者获益。

来自美国德州大学MD Anderson癌症中心的Liang Han团队在《Cancer Cell》杂志上发表了题为“Tumor-intrinsic SIRPA promotes sensitivity to checkpoint inhibition immunotherapy in melanoma ”的研究论文。作者提出，一种近年来广为人知的巨噬细胞免疫检查点跨膜糖蛋白SIRPα 促进了黑色素瘤对PD-1/PD-L1免疫检查点疗法的敏感性。在体外共培养系统和免疫小鼠模型中，作者团队证明SIRPα的过表达可提高生存率，而SIRPα的敲除则导致较差的生存率。将SIRPα表达干预（OE/KD）与抗PD-L1治疗联合起来，并发现敲除小鼠的SIRPα联合抗PD-L1阻断，会导致小鼠体内的肿瘤长得更大。与之相反，过表达鼠源性SIRPα的肿瘤细胞则对PD-L1抗体表现出最明显的反应性。由此证明，SIRPα/ PD-L1双抗具有非常大的抗癌潜力。

SIRPα 对不同免疫细胞群体的不同作用

来源：10.1016/j.ccell.2022.10.012

06 黄素结构改造新药：C66胶囊

1月11日，温州医科大学开的的1类新药C66胶囊获批临床，拟开展适应症为糖尿病肾病，这是该药在国内首次获批临床。C66是温州医科大学创新性地将姜黄素结构改造所得,研究人员发现C66能够降低高糖引起的炎症反应，有效缓解炎症因子引起的各种糖尿病并发症。

根据国际糖尿病联盟2021年发布的第10版《全球糖尿病地图》，我国糖尿病防控形势严峻。数据显示：过去10年间，我国糖尿病患者人数由9000万增加至1.4亿，中国糖尿病人数以及未诊断糖尿病人数均排名 第一，糖尿病健康支出排名全球第二。而糖尿病并发症是导致糖尿病病人恶化和死亡的主要因素，但目前尚无专门用于治疗糖尿病并发症的有效药物。

为此，温州医科大学药学院化学生物学研究中心着力在治疗糖尿病并发症的小分子药物发现和机制上进行研究。从2009年开始，化学生物学研究中心就针对姜黄素结构中不稳定基团进行化学设计，并最终合成得到了类似物C66，发现C66表现出良好的体内外抗炎活性、体内代谢优势和较高的口服生物利用度。而由于慢性炎症是介导糖尿病并发症发生发展的主要病理过程，研究中心尝试将C66应用于糖尿病并发症的治疗，不断地揭示了C66在糖尿病并发症治疗方面的重要作用和分子机制，取得了系列研究进展。此次C66获批临床，将有望给国内糖尿病并发症患者带来新的治疗选择。