环球看点！EZH2抑制剂新进展：获批数量达两款，恒瑞医药SHR2554纳入突破性治疗品种

近日，国内EZH2抑制剂领域佳音频传：恒瑞医药「SHR2554片」被CDE纳入突破性治疗品种，针对复发或难治的外周T细胞淋巴瘤；辉瑞「PF-06821497片」获得临床试验默示许可，用于治疗晚期恶性肿瘤。

(相关资料图)

关于EZH2及其抑制剂

EZH2是组蛋白甲基转移酶和polycomb抑制复合物2（PRC2）的催化亚单位,主要通过甲基化组蛋白H3第27位赖氨酸（H3K27me3）来抑制靶基因的转录，参与调控细胞周期、细胞衰老、细胞分化及肿瘤发生等病理生理过程。

EZH2过表达或者其功能的过度增强均会导致相关基因表达过度沉默，最终引起干细胞多向分化潜能障碍和肿瘤的发生。研究发现，在滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤等多种血液瘤均存在EZH2失调现象，并与临床的不良预后和疗效相关。此外，EZH2失调还常见于乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌及胃癌等多种实体瘤中。

EZH2是抗癌药物研发的理想靶点。值得一提的是，除了作为单药疗法，EZH2抑制剂还有望与AR抑制剂、PARP抑制剂和PD-1抑制剂联合发挥协同作用。

目前，全球已批准2款EZH2抑制剂，即Epizyme的Tazverik(Tazemetostat)和第一三共的Ezharmia（valemetostat tosilate）。

♦ Tazverik是FDA批准的首 个EZH2抑制剂，2020年1月被FDA 加速批准用于治疗年龄≥16岁、不符合完全切除条件的转移性或局部晚期上皮样肉瘤(ES)患者，2020年6月又被FDA批准用于治疗经FDA批准的检测方法证实为EZH2突变阳性、先前接受过至少2种系统疗法的复发或难治性（R/R）FL成人患者，以及没有令人满意的替代治疗选择的R/R FL成人患者。2021年8月，和黄医药与Epizyme开展合作，获得Tazverik在中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾的研究、开发、生产以及商业化授权。2022年6月，益普生通过收购Epizyme，将包括Tazverik在内的多个药物纳入囊中。

♦ Ezharmia是全球批准的首 个EZH1/2双重抑制剂，2022年9月被日本厚生劳动省（MHLW）批准用于治疗复发/难治性成人T细胞淋巴瘤（ATL）。

此外，目前全球还有多款在研EZH2抑制剂，详见下表。与已上市EZH2抑制剂获批的适应症不同，在研EZH2抑制剂还被开发用于治疗晚期实体瘤。

♦ PF-06821497是辉瑞开发的一款口服选择性EZH2抑制剂。体内研究显示，PF-06821497对肿瘤的生长具有明显的抑制作用，且肿瘤消退作用可在施用后持续40天。动物模型显示，在携带Karpas-422DLBCL肿瘤异种移植物的小鼠，施用100mg/kg剂量PF-06821497显着抑制肿瘤生长，300mg/kg剂量对动物体重的影响最小。

♦ SHR2554是恒瑞医药开发的新型、高效、选择性口服EZH2抑制剂，可以选择性抑制野生型和突变型EZH2酶活性。首次人体安全性、药代动力学、药效学和临床活性的1期临床研究结果显示：每天2次350mg给药SHR2554安全性可接受，对复发难治滤泡性淋巴瘤(FL)、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和经典霍奇金淋巴瘤(HL)均显示出良好的抗肿瘤活性。有效性方面，64%复发难治PTCL对SHR2554有反应，预估中位PFS为8.5个月，且AITL相比PTCL-NOS的客观缓解率更高；对EZH2突变FL和未突变FL的客观缓解率为63%和55%。

♦ XNW5004是信诺维自主研发的一种EZH2抑制剂，在多个实体瘤适应症上与多个药物联合开展的临床前体外、体内有效性模型中均展现较好的抗肿瘤活性，且安全性较好。2022 ASH大会上公布的1期临床试验结果显示：XNW5004在各个剂量组、各瘤种中均展现出良好抗肿瘤疗效，尤其在滤泡性淋巴瘤人群中的疗效已远优于同类选择性EZH2抑制剂Tazemetostat和PF-06821497。同时XNW5004具有良好的安全性和耐受性，递增阶段各剂量组无剂量限制性毒 性（DLT）事件发生，安全性和耐受性结果也优于Tazemetostat和PF-06821497。

♦ HH2853是海和药物与上海药物所共同研究开发的一种新型、高效、特异性的EZH1/2双重抑制剂。系统的非临床研究表明，HH2853具有优异的体内外抗肿瘤活性，在所有测试种属中均有良好的药代动力学性质和优异的安全性，显示出良好的临床应用开发前景。

♦ Tulmimetostat 是一种口服的、下一代选择性 EZH1/2双重抑制剂，旨在通过提高效力、更长的靶标停留时间和更长的半衰期来改进第一代 EZH2 抑制剂。已公布的该药治疗晚期肿瘤的1/2期临床研究初步结果显示：在5个可评估患者队列中，Tulmimetostat 有反应或疾病稳定。

总结

整体来看，在研EZH2抑制剂大多处于早期阶段。我国药企也积极布局该领域，如恒瑞医药、信诺维、海和药业。期待未来EZH2抑制剂可以在血液肿瘤和实体瘤中大展身手。