最新资讯：MEK抑制剂“四分天下”局面将破，科州制药HL-085纳入优先审评

1月29日，CDE官网显示，上海科州药物研发有限公司（科州制药）「妥拉美替尼（HL-085）胶囊」拟纳入优先审评，用于治疗既往接受过免疫治疗的NRAS突变的晚期黑色素瘤。

黑色素瘤是由黑色素细胞恶性转化产生的恶性程度极高的皮肤癌，素有“癌中之王”之称，是一种死亡率高、转移率高、治疗难度大的恶性肿瘤。黑色素瘤大多原发于皮肤，好发足部、下肢，其次是躯干、头颈部和上肢，也可起源于眼、鼻腔等处。据统计，中国每年黑色素瘤新发病例近2万人，发病率呈逐年上升趋势，每年死亡患者多达3800例，占所有亚洲患者的1/3，居亚洲首位。

RAS是人类癌症中存在最广泛的常见致癌基因之一，广泛存在于多种肿瘤组织，且多发生于癌症早期。RAS蛋白是一种分子开关，与三磷酸鸟苷（GTP）结合时呈激活状态，与二磷酸鸟苷（GDP）结合呈关闭状态。通过这两种形式之间的切换，RAS蛋白调控包括RAF-MEK-ERK、PI3K/Akt/mTOR在内的多个下游通路，从而影响细胞的生长分化以及肿瘤的发生和发展。

(资料图)

RAS家族有3种主要亚型：KRAS、HRAS、NRAS，其中KRAS是最常见的突变基因，多见于肺癌、结直肠癌等恶性肿瘤，NRAS多见于黑色素瘤、急性髓性白血病及结直肠癌等。

妥拉美替尼（HL-085）是科州制药自主研发的一种针对NRAS突变的ATP非竞争性MEK抑制剂。HL-085可以提高化合物与MEK的亲和力，体外对MEK的抑制活性相较 Selumetinib 和 MEK162 提高了近 6 倍，且对其它激酶没有抑制作用。

BMC Med上发布的该药治疗携带NRAS突变晚期黑色素瘤的多中心的1期临床研究结果显示：HL-085对携带NRAS突变的晚期黑色素瘤患者显示出可接受的耐受性和可观的临床活性。

此外，HL-085被开发用于治疗NF1突变型丛状神经纤维瘤，以及非小细胞肺癌、结肠癌等存在RAF或RAS突变的恶性肿瘤。

关于MEK抑制剂

MEK（丝裂原细胞外激酶）靶点属于MAPK通路，是RAS和RAF的下游应答因子，通过酪氨酸和苏氨酸2个调节位点的磷酸化激活下游的ERK。研究发现，RAS—RAF—MEK—ERK信号通路是重要的细胞内信号传递通路，存在于大多数细胞中，可参与细胞运动、凋亡、分化及生长增殖等多种生理过程。当该通路上基因发生突变而活化时，该通路会被异常持续激活，导致细胞增殖不受限，而形成肿瘤细胞。

MEK家族有MEK1和MEK2两个成员，这两者近85%的相同基因序列，生物学功能类似。抑制MEK活性可以阻断下游通路的方式实现上游基因变异引起的异常活化，从而发挥抗肿瘤作用。

目前，全球已批准4款MEK1/2抑制剂，其中曲美替尼于2022年3月在国内被批准联合达拉非尼用于治疗BRAF V600突变阳性转移性NSCLC，司美替尼用于治疗3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤(PN)的1型神经纤维瘤病(NF1)的上市申请正在国内接受优先审评。

全国已获批的MEK1/2抑制药

01

曲美替尼最早由GSK开发于2013年上市，2015年转让给诺华，2022年曲美替尼与达拉非尼的销售额总和为16.93亿美元。

02

比美替尼是Array BioPharma开发的一款口服MEK抑制剂，2018年年6月被FDA批准用于无法切除或具有BRAF V600E或V600K突变的转移性黑色素瘤。2019年6月，辉瑞斥资114亿美元通过收购Array BioPharma将比美替尼多款药物纳入囊中。2020年4月，FDA批准比美替尼联合Erbitux（西妥昔单抗）用于治疗先前治疗后病情进展、并且经FDA批准的一款检测方法证实携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）。

03

考比替尼最早于2015年被FDA批准联合Zelboraf（vemurafenib，维罗菲尼），用于治疗BRAF V600E或BRAF V600K突变的晚期黑色素瘤。2022年11月，该药又被FDA批准用于治疗患有被称为组织细胞肿瘤(HN)的血液疾病家族的成年患者。这些疾病包括Erdheim-Chester病、Rosai-Dorfman病和朗格汉斯细胞组织细胞增生症。

04

司美替尼是一种口服选择性MEK1/2抑制剂，2020年4月被FDA批准用于治疗2岁及2岁以上的1型神经纤维瘤病（NF1）儿童患者，这些患者携带有表现出症状和/或进行性，不能通过手术治疗的丛状神经纤维瘤（PN）。

此外，目前全球还有多款在研MEK抑制剂，详见下表。这些在研MEK抑制剂大多处于1期临床和2期临床，而且出现了外用剂型，如NFX-179。我国药企也积极布局MEK抑制剂领域，如复星医药、基石药业、恒瑞医药。

全球部分在研MEK抑制药

01

Pimasertib是口服、高选择性MEK 1/2小分子变构抑制剂。2021年2月，Day One Biopharmaceuticals与默克签订全球许可协议，共同合作开发和商业化Pimasertib以及MSC2015103B。

02

NFX-179是一种创新外用“软性”（代谢不稳定）MEK抑制剂，2021年被FDA授予NFX-179治疗1型皮肤神经纤维瘤病的孤儿药资格认定。局部外用NFX-179凝胶治疗1型神经纤维瘤病的2a期临床试验结果显示：剂量为0.5%的NFX-179凝胶对驱动皮下神经纤维瘤增长的生物标志物p-ERK的抑制效果最好，使p-ERK水平降低了47%。此外，通过28天的治疗，试验组就观察到了患者肿瘤体积缩小，0.5% NFX-179组中有22%的患者肿瘤体积平均缩小至少50%。

03

FCN-159是复星医药自主研发的口服有效的MEK1/2抑制剂。与曲美替尼相比，FCN-159对活化的MEK1和MEK2的选择性高出10倍以上，并且在两种具有NRAS突变的患者来源的异种移植（PDX）模型中显示出显著的抗肿瘤生长抑制作用。目前，FCN-159在研适应症包括恶性黑色素瘤、I型神经纤维瘤、低级别脑胶质瘤和动静脉畸形。

04

E6201是一种ATP竞争性MEK抑制剂。临床前研究显示：E6201在BRAF V600突变黑色素瘤细胞系中表现出较好的药效活性，并具备出色的大脑分布特征和血脑屏障转运体的最小CNS流出。在之前完成的临床1期试验中，E6201在转移性黑色素瘤患者中呈现出活性，包括两名脑转移患者，其中一名患者保持了持续超过10年出色的持久反应。

05

ABM-168是一种高选择性的MEK1/2抑制剂。体内药效研究结果表明，ABM-168单独使用或与其他药物联合使用在胶质母细胞瘤原位模型、人源黑色素瘤颅内/心内模型、结肠癌皮下移植模型、结肠癌原位肿瘤模型以及胰 腺癌肿瘤模型中均表现出良好的抗肿瘤活性，能有效抑制多种RAS、RAF和NF1突变的癌细胞系的增殖，且具有优秀的穿透血脑屏障的能力，可有效杀伤脑转移癌细胞或恶性脑肿瘤细胞。

总结

ANNUAL REPORT

RAS/RAF基因突变广泛存在于肿瘤患者中，而MEK 抑制剂是针对RAS/BRAF基因突变的重要靶向药物，其单独使用或与其他药物联合使用可以起到很好的肿瘤治疗效果。虽然已获批的MEK1/2抑制剂仅4款，且具体销售额未知，但MEK抑制剂的市场潜力被国内外多家药企看重，期待未来可以有更多的MEK抑制剂获批上市。