新冠可能引起IBS？IBS的新药研发进展

中国疾病预防控制中心在1月25日发文称新冠感染已过高峰期，自2022年12初以来，各省份报告人群核酸检测阳性数及阳性率呈现先增加后降低趋势，2023年1月23日已降至1.5万。然而，感染新冠病毒之后可能会使感染者出现的长期新冠症状（Long Covid），一项对735,006名患者的荟萃分析显示，出现至少一种症状的COVID-19的合并长新冠患病率为 37.8%。

全国在院新冠病毒感染者每日变化情况

【资料图】

图片来源：全国新型冠状病毒感染疫情情况

“长期新冠”的症状涉及呼吸系统、神经系统、心血管系统、胃肠系统等多个系统，会产生包括疲劳、焦虑、抑郁、呼吸急促、脑雾、心悸等不同症状。其中消化道症状主要包括腹泻（发病率4.00%）和腹痛（发病率3.82%）。

近日，来自意大利研究人员在Gut（IF: 23.06）上发表了一项研究称COVID-19患者的肠易激综合征(irritable bowel disease, IBS)发生率明显高于对照组。GI-COVID-19是一项前瞻性、多中心、对照研究，该研究纳入了2183名住院患者，排除先前存在胃肠道症状和/或手术的情况，主要分析统计883名患者（614名COVID-19患者和269名对照患者）的情况。经1、6、12个月的随访发现，与对照组相比COVID-19患者的胃肠道症状发生率更高，根据罗马IV标准COVID-19 患者报告的IBS发生率也要更高(0.5% vs 3.2%)。

12个月随访中肠道-大脑相互作用诊断(DGBI)障碍的患者比例

来源：10.1136/gutjnl-2022-328483

IBS是最常见的功能性胃肠道疾病之一，其症状包括腹部反复疼痛和排便习惯的改变（可能是腹泻、便秘或两者兼而有之）。根据排便习惯的改变，IBS在临床上可分为以下四种亚型，即腹泻型肠易激综合征（IBS-D)、便秘型肠易激综合征（IBS-C）、混合型肠易激综合征（IBS-M）、未分类型肠易激综合征（IBS-U）。

IBS分类

图片来源：Examine.com

目前IBS发病机制远未明确，病因包括上皮细胞通透性增加、生态失调、炎症、内脏超敏反应、表观遗传学和遗传学，以及脑-肠相互作用改变等。因发病机制尚未能完全阐明且患者临床表现差别较大，目前已有的IBS治疗方案中的药物主要以对症治疗（便秘、腹泻、腹痛、腹泻等）为主。

IBS常用药物

IBS全球发病率为9.8%~12.8%，且近年来的患病率有提升趋势，而目前的治疗选择仍存在疗效不显著或者具有较大的副作用等局限性。许多公司正在开发和评估新型肠易激综合征候选药物，以改善治疗前景。

临床阶段的IBS药物

BEKINDA（Ondansetron）

BEKINDA是由RedHill Biopharma开发的一种5-HT3受体拮抗剂Ondansetron的研究性双峰释放、每日给药一次的新制剂，其独特之处在于其能够将速释昂丹司琼与缓释基质相结合，以快速缓解症状，以维持长达24小时的治疗效果。BEKINDA（12mg）已在IBS-D的2期研究中表现出良好的疗效和安全性，RedHill目前正在完成两项关键3期研究的设计。

Olorinab

Olorinab（APD-371）是Arena发现的候选药物，它是大 麻素2型受体（CB2）的完全激动剂。该化合物通过其对CB2与CB1的选择性，可以缓解疼痛而没有精 神活性不良反应。一项在273名受试者中进行的随机、双盲、安慰剂对照2b期临床试验结果表明，尽管olorinab耐受性良好，但未达到从基线至第12周总AAPS实现统计学显著改善的主要有效性终点，主要终点是每周平均腹部疼痛评分（AAPS）相对基线的改善情况。使用olorinab治疗的第一周内疼痛有所减轻，并且在第4周和第8周观察到AAPS较基线水平有统计学显著改善。

ORP101

ORP101是由OrphoMed开发的外周阿 片受体μ的部分激动剂以及阿 片受体κ的拮抗剂。2018年，ORP-101被FDA授予治疗IBS-D的快速通道认证。ORP-101在治疗IBS-D的双盲、安慰剂对照、II期研究种展现出积极结果。总体而言， ORP-101 100 mg组在II期研究中达到了其主要终点，没有便秘的不良事件，也没有阿 片类中枢神经系统效应（欣快感，运动或呼吸效应，醉酒等）。在12周治疗期间内，ORP-101 100 mg对没有胆囊的患者也是安全的。

Blautix

Blautix是4D pharma开发的一种单株人类肠道共生菌，具有独特的代谢行为，可能允许治疗肠易激综合征。在肠道内，Blautix消耗的气体会引起腹胀、腹痛和排便频率的变化。在II期试验中，Blautix在IBS-C和IBS-D中都表现出了临床活性信号，并且具有高度良好的安全性和耐受性。

SK08活菌散

SK08活菌散是知易生物基于脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）开发的LBP药物。2022年12月，SK08活菌散完成了IBS-D上的一项随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心、剂量探索的II期临床试验的所有入组和试验。该临床研究的初步结果显示SK08有着非常好的安全性，探索到了剂量关系，观察到了SK08对于IBS-D的有效性，为后续III期临床提供了非常必要的支持。

TNP-2092

TNP-2092是丹诺医药开发的一个多靶点偶联分子，通过抑制 RNA 聚合酶、DNA 旋转酶和拓扑异构酶IV的多靶点活性产生杀菌作用。TNP-2092口服剂与利福昔明具有类似的药代动力学特性，也是一个胃肠道专属性的药物，具有较低的耐药频率以及更强的抗菌活性。目前，TNP-2092口服剂已经进入II期临床试验。

Crofelemer

Crofelemer是Napo Pharmaceuticals开发的一种CFTR/CaCC双抑制剂，它是一种植物提取物。在腹泻时，Cl-分泌增多、伴有高容积水的丢失，Crofelemer通过阻断氯离子转运使胃肠道氯离子和水流动正常化。目前Crofelemer在IBS适应症上的开发处于临床II期阶段。

RQ-00310941

RQ-00310941是RaQualia开发的一种具有高活性和选择性的5-HT2B拮抗剂，该化合物已在动物模型中被证明可有效缓解内脏超敏性引起的疼痛和排便异常问题，而不影响正常排便。目前处于治疗IBS-D的临床I期试验阶段，还没有公布相关临床结果。

SMP-100

SMP-100是科岭源开发的5-HT3受体部分激动剂，有望在保持对症有效的情况下降低传统拮抗剂的副作用，成为潜在的Best-in-Class药物。在澳洲完成两项临床I期研究中，SMP-100显现出良好的耐受性和优异的安全性，国内I期临床研究仍在进行中。

小结

-IBS是临床上最常见的功能性胃肠病之一，全球发病率约为9.8%~12.8%，一项统计数据说明新冠感染者的IBS发生率可能更高。

-IBS的症状已腹痛、腹胀、排便习惯改变为主，因症状长期存在、病程迁延反复，对患者的生活质量造成严重影响。

-因发病机制不明、临床表现差异较大，IBS的用药策略以对症治疗为主。

-目前针对IBS的新药研发仍在进行中，国内方面知易生物、丹诺医药和科岭源药业都有临床阶段的IBS管线。