“万斑之王”黄褐斑的病理生理机制及其药物治疗进展

黄褐斑是一种慢性色素增加性皮肤病，常见于FitzpatrickⅢ～Ⅵ型皮肤的亚裔及拉丁美洲孕龄女性，临床表现为面部对称分布的蝶状或不规则形的褐黄色斑片。黄褐斑病因复杂，包括遗传、雌激素、紫外线、妊娠等，日晒、精 神紧张、熬夜及劳累等都可使其加重，其病理生理机制复杂，与黑素细胞的活跃和聚集、炎症、血管增生及基底膜的破坏均有一定的关系。临床上目前治疗方法繁多，一般采用联合疗法，其中药物治疗是最主要的方法。不管是外用药物还是口服药物，均以酪氨酸酶抑制剂为主，通过抑制酪氨酸酶合成及黑素小体转运等途径来达到治疗目的。

(相关资料图)

黄褐斑的病理生理机制

1、黑素细胞的活跃和聚集

研究表明，黑素细胞的活跃和黑色素在真表皮的聚集是黄褐斑的一个显著病理学特征。黑素细胞和角质形成细胞的自噬影响皮肤色素沉着，自噬的缺陷可调节黑素小体促进黑素细胞活跃与黑素生成。皮肤的自噬对体内平衡、抗原呈递、细胞损伤的修复和细胞更替的调节至关重要，可由氧化应激、紫外线照射等诱发，微管相关蛋白1A/1b-轻链 3(LC-3) 是自噬最重要的标志物。通过对面部黄褐斑患者及其邻近未受影响的皮肤组织的黑素细胞、角质形成细胞和真皮成纤维细胞中的LC-3比较评估发现，黄褐斑皮损的基底层黑色素细胞中LC-3的表达减少。干细胞因子(SCF) 是一种由成纤维细胞产生的旁分泌因子，其受体c-kit在黑素细胞上表达。SCF与c-kit结合可激活酪氨酸激酶，在黑素生成中发挥作用。研究发现黄褐斑患者病灶皮损中角质形成细胞和成纤维细胞中Wnt抑制因子(WIF-1) 的表达显著降低，成纤维细胞中敲除WIF-1可致酪氨酸酶表达增加并促进黑素小体转移到角质形成细胞。WIF-1 的表达降低，可通过上调Wnt信号通路，刺激黑素生成，参与黄褐斑的发展。另有研究发现，在人工培养的人黑素细胞和人造皮肤中，黄褐斑皮损的成纤维细胞能够促进黑色素的生成，并刺激神经生长 因子-β的表达，表明成纤维细胞可能通过激活黑素细胞在黄褐斑的发病机制中发挥作用。

2、肥大细胞增加和日光弹力纤维变性

研究比较发现黄褐斑皮损处的肥大细胞数量明显多于皮损周围皮肤。黄褐斑皮损处的弹力纤维变性明显高于皮损周围皮肤。肥大细胞是介导炎症反应的细胞，能分泌组胺、白细胞介素等炎症因子。体外研究发现，组胺处理黑素细胞后，酪氨酸酶(TYR)、酪氨酸酶相关肽1(TRP-1)、酪氨酸酶相关肽2 (TRP-2) 和生长分化因子15 (GDF-15) 的表达增加。当GDF-15基因沉默时，组胺诱导酪氨酸酶表达的TRP-1和TRP-2被抑制，这表明GDF-15能促进组胺诱导黑素生成。此外，肥大细胞在紫外线照射下组胺释放增加，组胺受体-2通过蛋白激酶α激活介导刺激黑素细胞增殖和迁移。

3、血管增生和基底膜破坏

黄褐斑皮损处的血管血流和血管直径大于正常皮肤。肥大细胞可通过分泌血管生成因子，如血管内皮生长 因子(V E G F)、成纤维细胞生长 因子-2( FGF-2)和转化生长 因子β ( TGF-β) 诱导血管增殖。角质形成细胞中V E G F表达的增加可能是黄褐斑血管改变的主要血管生成因子。V E G F可结合位于内皮细胞上的可产生内皮素1特定的受体。通过内皮细胞和黑色素细胞体外共培养模型研究发现微血管内皮细胞释放的内皮素1可通过激活内皮素受体B和丝裂原活化蛋白激酶、细胞外信号调节激酶1/2和p38增加酪氨酸酶的水平诱导黑素生成，促进色素沉着。V E G F还可通过上调蛋白酶活化受体-2的表达来部分调节色素沉着。

目前已证实黄褐斑皮损中存在基底膜的破坏。对黄褐斑基底膜超微结构的研究发现， 黄褐斑基底膜的致密层破坏、间隙增宽、密度降低并且变薄，透明层的锚定纤维丢失，黄褐斑皮肤的细胞器(如线粒体、微囊泡、内质网、高尔基体和黑素小体) 明显，黑素小体的成熟度也高于相邻皮肤。基底膜PAS染色显示基底膜的主要成分为Ⅳ型胶原，研究表明，与病灶周围的正常皮肤相比，黄褐斑皮损的真表皮交界处下方可见黑素细胞增加，Ⅳ型胶原蛋白在病灶皮肤中的表达显著减少，同时发现可降解Ⅳ型和Ⅵ型胶原的基质金属蛋白酶2 (MMP-2) 在病灶皮肤中的表达显著升高。最近研究还发现钙粘着蛋白 11(Cadherin 11)在黄褐斑皮损中表达增加。Cadherin 11是一种粘附分子，通过介导成纤维细胞和黑素细胞之间的相互作用，促进黑素生成，还可上调MMP1和MMP2 的表达，使黄褐斑皮肤中的胶原进一步降解。基底膜的损伤促使黑素细胞和黑素颗粒向下进入真皮，从而引起黄褐斑的持续性和复发性。

黄褐斑的药物治疗

目前黄褐斑治疗方法多样，除了注意防晒外，一般采用联合疗法，其中药物治疗是最主要的方法，包括外用和口服药物。

1、外用药物

①氢醌及其衍生物。氢醌是最常用的脱色剂，通过竞争性抑制酪氨酸酶活性抑制黑色素合成，同时抑制黑素细胞 DNA和RNA合成破坏黑素细胞，是黄褐斑的一线外用药物。临床上常使用的规格是2%～5%氢醌乳膏，浓度越高脱色效果越强，但皮肤刺激性也越大，可能出现瘙痒及灼痛感，甚至接触性皮炎，长期大剂量使用可导致皮肤出现外源性色素沉着及胶样粟丘疹样病变，故目前临床上常采用联合其他外用药物的疗法。熊果苷和脱氧熊果苷是氢醌的葡萄糖苷衍生物，外用刺激性比氢醌小，在临床上也可用于治疗黄褐斑。②壬二酸。壬二酸是一种皮肤脱色剂，能够作用于功能亢进的黑素细胞的酪氨酸酶，抑制线粒体氧化还原酶和DNA合成，产生细胞毒 性效应并抑制其增殖，同时能够抑制活性氧，减少炎症过程中的氧化反应，起到抗炎、抗菌及去色素的作用。临床常用15%～20%的乳膏，每日2次，疗程约6个月。推荐用于对氢醌治疗不耐受及需要长期用药的患者，常见的不良反应为局部轻度刺激、红斑、脱屑及灼热感。壬二酸是少数可以用于妊娠期黄褐斑的皮肤美白剂之一。③维A酸。维A酸能够干预黑色素的正常代谢，加速表皮更新、缩短其更替时间，促进角质形成细胞脱落，从而清除角质形成细胞中的黑素颗粒。还能够降低酪氨酸酶活性，抑制多巴胺色素转换因子和黑素的合成等。并且在与其他药物联合时，可促进其渗透，提高其疗效，临床应用浓度为0.05%～0.1%，一般需用药6个月。由于治疗所需时间较长，易出现皮肤刺激反应，如红斑、脱屑、炎症后色素沉着等，一般建议采用联合疗法替代单用维 A 酸治疗。④化学剥脱剂。常用药物包括羟基乙酸（GA）、水杨酸、三氯 乙 酸(TCA)等，原理是清除皮肤表层的黑色素，引起表皮和真皮重建，不抑制黑素细胞活性及黑素合成，可用于治疗难治性表皮型黄褐斑，并可促进其他外用药的渗透。临床常见不良反应包括红斑、脱屑、水肿及刺痛感等，需注意肤色较深的患者易出现黄褐斑加重或炎症后色素沉着。⑤联合用药。黄褐斑病因复杂，慢性迁延易复发，治疗要考虑效果和患者的依从性，目前临床上常采用联合用药。外用药常用美国FDA推荐的"三联霜疗法"即4%氢醌、0.01%氟轻松及0.05%维A酸混合制剂，原理是氢醌能竞争性抑制酪氨酸酶活性及合成黑素小体；糖皮质激素能抑制表皮细胞中的前列腺素或细胞因子，抗炎、抑制黑素细胞代谢，能够降低氢醌及维A酸的皮肤反应，但作用时间较短；维A酸则避免氢醌氧化，增加其渗透性并抑制黑素生成。

2、口服/注射药物

①氨甲环酸（tranexamic）。氨甲环酸是一种抗纤维蛋白溶解的药物，能够通过抑制纤维蛋白溶酶原结合角质形成细胞，降低花生四烯酸及前列腺素的合成，从而减少酪氨酸酶的活性，还能够竞争性抑制酪氨酸酶活性。皮损内微量注射氨甲环酸是黄褐斑常用的治疗方法，最常使用4mg/mL溶液，1～2周治疗1次。不良反应主要与注射本身有关，包括暂时性疼痛、红斑水肿、瘀斑、风团和刺激性皮炎等。口服氨甲环酸治疗黄褐斑也方便有效，但需坚持6 个月以上疗程。②维生素类。临床常用于治疗黄褐斑的维生素制剂包括维生素C及维生素E等，都属于抗氧化剂，其中维生素 C能还原机体代谢产生的 H2O2，减少黑素在分解代谢过程中被氧化，维生素E又称生育酚，提供具有活性的氢原子结合氧自由基，从而抑制脂质过氧化，两者可以协同抵御紫外线，预防色素沉着的产生。③谷胱甘肽。谷胱甘肽是内源性抗氧化剂、可抑制酪氨酸酶、减轻炎症，还能使黑或棕色的真黑色素生成向黄红色的褐黑色素生成转移，可口服或静脉滴注，常与维生素C联用。

为了更大程度的提高黄褐斑治疗疗效，有效降低不良反应和复发率，中西医结合成为治疗趋势。轻者以外用氢醌、丝白祛斑软膏为主；中重度患者可联合氨甲环酸内服、外用以及中医辨证论治。以疏肝解郁，益气健脾，培补肝肾为中医基本治则。血瘀作为黄褐斑的一个主要病理因素贯彻始终，因此不论何种证型，都需加入活血化瘀药。此外，可根据病情需要，施以中药面膜、刮痧、走罐、针灸等中医特色治疗以及化学剥脱术、光电治疗和"美塑治疗"等综合疗法，以达到内外合治、标本兼顾。

参考资料

[1]周娜,刘振锋,陶旌晶,刘润英,杨斌.黄褐斑的病理生理机制及相关治疗进展[J].皮肤性病诊疗学杂志,2022,29(02):165-168.

[2]夏志宽,张金侠,杨蓉娅.黄褐斑药物治疗新进展[J].中国美容医学,2019,28(05):22-24.

[3]张玲琳,李斌.黄褐斑的中西医药物治疗[J].皮肤科学通报,2022,39(05):388-391.

作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证