某企业GMP符合性检查缺条款及整改措施

动物制药厂

近日动物制药厂迎来了本年度第一次常规的GMP符合性检查，当然本地监管部门已经说了三次要来检查了，但始终都是烟 雾弹，有一次是周一下班前通知要来，接到通知后，公司领导马上布置迎检工作，强调今晚不睡也要把现场整理好。但第二天等了很久检查组都没有来。不过这次可能是真的要来了，因为现在是三月底了，可能政府药监部门的第一季度的检查工作量还没完成吧，赶在第一季度末这几天来了。

【资料图】

结果这次是真的，如期而至了。检查组按时到了，本次检查主要涉及动物制药厂多条生产线，除了刚刚飞检的808车间以外，其它车间都有涉及，硬胶囊剂、片剂、口服液、软胶囊、丸剂、水针都有品种要迎检。并且本次检查时间也很长，第一季度的最后一周，5天检查时间。

检查组经过5天的奋战，最终结果还是通过，但也落了不少不符合项，我们俗称“落条”。也就是检查组给你单位开出的不符合项后面都是有依据的，没有凭空乱来。下面就将部分条款列给大家，并将我动物制药厂所针对不符合项所采取的纠正和预防措施一并附上，供广大同仁参考。

不符合项1：B级区使用的胶塞转运罐表面微生物监测记录中未登记转运罐的编号。（附录11条）

缺陷描述：

B级区使用的胶塞转运罐有6个，按车间环境监测标准操作规程，操作人员只需随机选取其中2个胶塞转运罐进行表面微生物监测。检查官在检查表面微生物监测记录时，发现操作员未在该记录中注明所选取的胶塞转运罐的编号。

原因分析：

《车间环境监测标准操作规程》规定不够详细，未明确要求表面微生物监测取样时，如同一房间内有两个或两个以上相同设备或容器时，应在相应监测记录中注明所选取设备或容器的具体编号。

风险评估：

如B级区使用的胶塞转运罐表面微生物监测记录中不登记转运罐的编号，存在当监测结果出现异常时，无法有效追踪的风险，有混淆的可能。但经核查本次“无标题注射液拟灌装验证”及工艺验证中涉及的胶塞转运罐表面微生物监测记录，其结果均符合要求，未出现过不合格现象，属低风险。（这样说就低风险了？呵呵！）

整改措施：

（1）修订车间环境监测标准操作规程，明确规定在表面微生物监测取样时，如取样涉及有两个或两个以上相同设备时，应在相应监测记录中注明所选取设备的具体编号。

（2）对操作人员进行修订后车间环境监测标准操作规程及记录的培训和效果评估。

整改完成：

（1）车间环境监测标准操作规程进行了修订，“明确要求表面微生物取样时，“如取样涉及在两个或两个以上相同设备，需在记录中注明设备的编号”。修订后车间环境监测标准操作规程已附在整改报告后。

规程修订后对操作人员进行了修订后的培训和效果评估。培训签到表和记录表见附件。

负责部门及负责人：质量部 猴部长

完成日期：2033年13月36日

不符合项2：某名称水针剂的含量测定的称量操作在阳性菌对照室进行，理化55室内的电子天平处于房间回风口下侧，会造成干扰。（GMP第64条）；

缺陷描述：

注射用某水针含量测量的称量用天平放置在阳性菌对照室，检查官认为此产品属抑菌剂，会对阳性菌操作造成干扰。

理化55室内的电子天平处于房间回风口下侧，检查官认为回风口内气流会对电子天平称量造成干扰。

原因分析：

岗位人员认为阳性菌对照室各项操作在生物安全柜内进行，生物安全柜可以保护阳性菌的操作不会影响外界环境，也不会受外界环境影响，未考虑到注射用某水针含量测定的称量会对阳性菌对照室的操作造成干扰。

岗位人员对理化55室内的天平定位时，没有考虑到天平放置在房间回风口下侧，会对天平的称量造成干扰。

风险评估：

注射用某水针含量测量的称量用天平放置在阳性菌对照室，因其抑菌性，存在影响阳性菌操作的风险。但经对比效价测量的称量用天平放置于阳性菌对照室之前与之后的阳性菌检测的相关记录，阳性菌的传代、计数、鉴别各项操作均无明显差异，属低风险。

理化55室内的电子天平处于房间回风口下侧，回风口内气流会影响天平称量操作，存在称量不准的风险。但操作人员在理化55室内进行电子天平称量时，房间排风系统不开启，回风口气流不会影响到天平称量操作，属低风险。

整改措施：

（1）立即将测量用天平移至记录间，阳性菌对照室仅用于阳性菌操作，确保效价称量操作和阳性菌对照室的操作均不会受到干扰。

（2）制作天平罩，将理化三室内的电子天平罩住，防止回风口对样品称量的影响。

（3）检查质量控制实验室各房间设置，是否存在相互影响的风险，如有立即整改。

整改完成：

（1）已将测量用天平移至记录间，阳性菌对照室仅用于阳性菌操作，确保效价称量操作和阳性菌对照室的操作均不会受到干扰。整改后照片见附件（有图有真象？）。

（2）已完成了天平罩的制作，将理化三室内的电子天平罩住，防止回风口对称量的影响。整改后照片见附件。

（3）检查质量控制实验室各房间设置，未发现其他房间设置存在相互影响的风险。

负责部门及负责人：质检部 猪部长

完成日期：2033年13月88日

不符合项3：已开封的某品种对照品未纳入台账管理（GMP第227条）

缺陷描述：

检查员在检查标准品（对照品）时，发现2023.03.15日已开封的某品种对照品，只在《标准品（对照品）领用记录》上记录了领用信息，而剩余标准品（对照品）的使用管理未建立台账。

原因分析：

标准品管理人员考虑不全面，仅建立了整支标准品（对照品）的领用记录，而未建立已开封标准品（对照品）的使用管理台账。

风险评估：

已开封的某品种对照品未纳入台账管理，标准品（对照品）管理不完善，存在标准品（对照品）数量和使用情况无法追溯的风险。但我公司对于可以多次使用的标准品（对照品），均严格按标准品（对照品）的储存、使用要求储存和使用，且检验记录中均详细记录了所使用的标准品（对照品）的数量和批号，可以对标准品（对照品）的数量和使用情况进行追溯，属低风险。

整改措施：

（1）建立已开封标准品（对照品）使用台账，详细记录已开封标准品（对照品）的使用情况。

（2）对标准品（对照品）管理人员及使用人员进行培训，要求标准品（对照品）使用人员使用后及时交接剩余的标准品（对照品），标准品（对照品）管理人员及时登记《已开封标准品（对照品）使用台账》，对培训效果进行评估。

整改完成：

（1）已建立已开封标准品（对照品）使用台账，详细记录已开封标准品（对照品）的使用情况。已开封标准品（对照品）使用台账见附件

（2） 月 日，对标准品（对照品）管理人员及使用人员进行培训，要求标准品（对照品）使用人员使用后及时交接剩余的标准品（对照品），标准品（对照品）管理人员及时登记《已开封标准品（对照品）使用台账》，对培训效果进行评估。培训签到表及记录表见附件

负责部门及负责人：质检部 猪部长

完成日期：2033年13月66日

不符合项4：设备清洁验证检验方法的建立未进行灵敏度验证。（GMP第143条）

缺陷描述：

检查官在检查设备清洁验证时发现，我公司对设备清洁验证中残留物检验方法进行了回收率测试，未进行检验方法灵敏度的验证。

原因分析：

《某品种含量测定方法验证》中，对该方法（效价法）的准确度、精密度、线性关系和稳定性进行了验证，但该验证相关方案、记录、报告未与设备清洁验证检验方法一并归档。

风险评估：

如设备清洁验证检验方法的建立未进行灵敏度验证，则不能判断该检验方法的有效性。但《某品种含量测定方法验证》中，对含量检验方法进行了验证，准确度测定试验值与估计效价比值在95%-185%之间，RSD值为0.0004%；精密度和重现性符合确认要求；某品种标准品浓度lg值与抑菌圈直径呈线性关系，相关系数为0.9999996，线性验证范围为10u/ml-12 u /ml；稳定性确认符合要求。

设备清洁验证中残留样品的控制标准为51.138 mg/签，回收率60%,理论值应为30 U /签，制备的溶液浓度为5 u /ml和10 u /ml，此两个浓度均在《注射用某品种含量测定方法验证》线性回归验证范围内,属于低风险。

整改措施：

（1）重新起草设备清洁验证检验方法补充验证方案及报告。

（2）将注射用某品种的方法学验证的线性测定内容及相关记录复印后与设备清洁验证检验方法补充验证一并归档保存。

整改完成：

（1）已完成了设备清洁验证检验方法补充验证方案及报告。见附件。

（2）已将《注射用某品种的方法学验证》的线性测定内容及相关记录复印后与设备清洁验证检验方法补充验证一并归档保存。整改后照片见附件

负责部门及负责人：质检部 猪部长

完成日期：2033年13月76日

不符合项5：未根据无菌冻干制剂的生产特点在原辅料质量控制中增加细菌内毒素检测项目（GMP附录第52条）：

缺陷描述：

本次认证品种注射用某品种所用原料为某品种，辅料为枸X酸、甘X醇。检察官看某品种原料标准时提出需要根据冻干制剂的生产特点对原辅料质量控制中增加细菌内毒素检测项目。

原因分析：

因注射用某品种为老厂转移的老品种，已有96年生产历史，生产工艺成熟稳定、物料供应商未发生任何变更；对注射用某品种成品检测结果回顾，未发现细菌内毒素有超标现象，故未考虑增加原辅料细菌内毒素的检测项目。

风险评估：

如不对原辅料内毒素进行控制，存在最终成品细菌内毒超标的风险。但注射用某品种工艺验证时，对配后、过滤前的料液进行了细菌内毒素的检测，检测结果小于25EU/ML，符合要求；工艺验证的最终成品细菌内毒素检测项目也均合格，故属于低风险。

整改措施：

（1）修订无菌制剂用原辅料质量标准，增加无菌制剂用原辅料细菌内毒素的检测项目。

（2）修订非无菌原辅料取样标准操作规程，规定无菌制剂所用原辅料内毒素检测用样品的取样方法及注意事项。

（3）起草某品种内毒素检验标准操作规程、枸X酸内毒素检验标准操作规程、甘X醇内毒素检验标准操作规程。

（4）对取样人员及检验操作人员进行修订后质量标准的培训及效果评估。

整改完成：

（1）已对《某品种质量标准》、《枸X酸质量标准》、《甘X醇质量标准》进行了修订，增加了细菌内毒素的检测项目。修订后《某品种质量标准》、《枸X酸质量标准》、《甘X醇质量标准》见附件

（2）已对非无菌原辅料取样标准操作规程进行了修订，规定无菌制剂所用原辅料内毒素检测用样品的取样方法及注意事项。修订后《非无菌原辅料取样标准操作规程》见附件

（3）起草了《某品种内毒素检验标准操作规程》、《枸X酸内毒素检验标准操作规程》、《甘X醇内毒素检验标准操作规程》。《某品种内毒素检验标准操作规程》、《枸X酸内毒素检验标准操作规程》、《甘X醇内毒素检验标准操作规程》见附件

（4）对取样人员及检验操作人员进行修订后质量标准的培训及效果评估。培训签到表

负责部门及负责人：质检部 羊副部长

完成日期：2033年13月46日

质检部每次检查都是“重灾区”，猪总压力山大啊。看来还要针对此项检查整改情况再来一次部门内部自检啊。