百济神州和SpringWorks公布Lifirafenib与Mirdametinib联合用于MAPK通路异常的晚期或难治性实体瘤患者的临床数据

2023年4月18日，百济神州和SpringWorks Therapeutics, Inc.于美国东部时间4月17日公布百济神州RAF二聚体抑制剂lifirafenib与SpringWorks 的MEK抑制剂mirdametinib联合用于携带RAS突变、RAF突变和其他MAPK通路异常的晚期或难治性实体瘤患者的1b期试验的最新临床数据。这一数据在佛罗里达州奥兰多举行的2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上以口头报告的形式揭晓。

百济神州外部创新高级副总裁罗侣松博士表示："针对由RAS/RAF突变和其他MAPK通路异常驱动的实体瘤，lifirafenib联合mirdametinib代表了一种新的靶向治疗方法。本次报告的早期临床数据表明，这一垂直联合用药策略在解决携带这些基因突变的癌症患者大量的未被满足的医疗需求方面颇具潜力。我们将继续推动对该联合用药方案的研究，使其在年内进入剂量扩展阶段，我们对此感到兴奋。"

SpringWorks首席执行官Saqib Islam先生表示："很高兴看到我们与百济神州在lifirafenib 与mirdametinib联合治疗的合作中取得了进展。对于那些由生物标志物定义的亚组中缺乏有效治疗方案的患者们，我们认为垂直抑制方法，比如这一新型联合用药方案，将有望改善他们的治疗结果。"

(相关资料图)

2023年AACR年会上的口头报告详情：

一项评估RAF二聚体抑制剂lifirafenib与MEK抑制剂mirdametinib联合用于晚期或难治性实体瘤患者的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性的1b期、开放性、剂量递增和扩展研究

报告人：Benjamin Solomon，M.D.，澳大利亚墨尔本彼得麦卡勒姆癌症中心（Peter MacCallum Cancer Centre）

分会场标题：小型专题讨论会CTMS02-靶向KRAS通路在临床中的应用

摘要号：CT-033

会议日期和时间：北京时间2023年4月18日（星期二）凌晨3:50-4:00（美国东部时间2023年4月17日，星期一，下午15:50-16:00 ）

这项正在进行的1b期试验（NCT03905148）是一项开放性、剂量递增和扩展研究，旨在评估mirdametinib与百济神州开发的RAF二聚体抑制剂lifirafenib联合用于携带RAS突变、RAF突变和其他MAPK通路异常的晚期或难治性实体瘤患者的安全性、药代动力学（PK）和抗肿瘤活性。

本次AACR年会公布的是A部分剂量递增和剂量探索研究的结果。这部分研究旨在评价联合用药的安全性、耐受性和药代动力学，并确定最大耐受剂量和/或2期推荐剂量。

截至数据截止日期2023年1月20日，71例患者接受了共计9个剂量水平的治疗，以评价不同给药方案。结果表明，lifirafenib与mirdametinib联合用药具有良好的安全性特征，剂量限制性毒 性和导致给药终止的治疗中出现的不良事件发生率较低。最常见的与lifirafenib和/或mirdametinib（>15%）治疗相关的不良事件包括：痤疮型皮炎（42%）、疲劳（32%）、腹泻（27%）、血小板计数减少（18%）、脱发（18%）、恶心（17%）和丙氨酸氨基转移酶增加（16%）。

在携带多种KRAS、NRAS和BRAF突变的几类实体瘤（包括低级别浆液性卵巢癌[LGSOC]、非小细胞肺癌[NSCLC]和子宫内膜癌）患者中，lifirafenib与mirdametinib联合用药表现出抗肿瘤活性。在62例可评价疗效的患者中，14例患者（23%）达到了经确认的客观缓解。在接受治疗的17例LGSOC患者中，10例患者（59%）达到客观缓解，中位治疗持续时间约为26个月。除LGSOC外，在接受治疗的4例子宫内膜癌患者中，有2例（50%）分别对携带BRAF融合突变或KRAS突变的肿瘤达到客观缓解。在接受治疗的11例NSCLC患者中，有2例（18%）分别对携带NRAS突变或BRAF V600E突变的肿瘤达到客观缓解。这些数据支持继续对该联合用药进行剂量扩展部分研究，这部分研究将聚焦于基于生物标志物选择的肿瘤不限定的患者人群，并预计将于2023年下半年开始。

澳大利亚墨尔本彼得麦卡勒姆癌症中心（Peter MacCallum Cancer Centre）的内科肿瘤学家Benjamin Solomon博士（MBBS、FRACP）表示："我们的研究结果表明，在已知由MAPK通路驱动且目前可供选择的治疗方案有限的几种实体瘤类型中，lifirafenib与mirdametinib联合用药在携带不同KRAS、NRAS和BRAF突变的患者中显示出抗肿瘤活性。我们对迄今为止该联合用药的风险-获益特征感到满意，并期待在研究的剂量扩展部分开展进一步的临床研究。"

关于Lifirafenib

Lifirafenib（BGB-283）是一款具有RAF单体和二聚体抑制活性的新型在研小分子激酶抑制剂。Lifirafenib已在临床前模型、携带V600E型BRAF突变及非V600E型BRAF突变（RAF单体突变型）的癌症患者以及KRAS/NRAS突变（RAF二聚体突变型）的癌症患者中表现出抗肿瘤活性。

关于Mirdametinib

Mirdametinib是一种在研口服变构小分子MEK抑制剂，旨在抑制在MAPK通路中起关键作用的MEK1和MEK2。MAPK通路是调节细胞生长和存活的关键信号网络，当基因改变时，其在多种肿瘤和罕见疾病适应症中发挥核心作用。

Mirdametinib正在开发中，作为单药用于治疗1型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤（NF1-PN）和低级别胶质瘤（LGG），同时也将联合其他疗法用于治疗生物标志物定义的转移性实体瘤患者人群。截至目前，在多项临床试验中，已有超过300例受试者接受了mirdametinib治疗，初步证据表明mirdametinib对由过度活化的MAPK信号传导通路驱动的肿瘤具有临床活性。

美国食品药品监督管理局（FDA）和欧盟委员会已授予mirdametinib治疗NF1的孤儿药资格，FDA还授予mirdametinib的快速通道资格，用于治疗进展型或引起严重病症的≥ 2岁NF1-PN患者。

关于百济神州

百济神州是一家全球性生物科技公司，专注于为全球患者开发和商业化创新、可负担的抗肿瘤药物，改善患者的治疗效果，提高药物可及性。通过强大的自主研发能力和外部战略合作，我们不断加速开发多元、创新的药物管线。我们致力于为全球更多患者全面改善药物可及性。百济神州在全球五大洲打造了一支超过9,000人的团队，并在中国北京、瑞士巴塞尔和美国麻省剑桥设立了主要办事处。

关于SpringWorks Therapeutics

SpringWorks是一家处于临床阶段的生物制药公司，采用精准医学方法，为患有严重罕见疾病和癌症的患者获取、开发和商业化改变生命的药物。SpringWorks拥有差异化的实体瘤和血液学癌症的靶向抗肿瘤候选药物管线，包括针对罕见肿瘤类型开展的两项后期临床试验以及多项针对高发性、基因定义的癌症项目。SpringWorks在临床开发上的战略以及成功的运营，推动其两款候选药物快速进入临床后期试验，同时与工业界和学术界的创新者们建立多种共享价值伙伴关系，释放其药物管线组合的全部潜力，为癌症患者创建更多解决方案。