从亿腾景昂EOC237获批临床，浅谈CDK7抑制剂研究进展

日前，上海亿腾景昂生物医药科技有限公司1类新药「EOC237胶囊」在国内获批临床，用于治疗晚期实体瘤。

EOC237是国内首 个获批临床的CDK7抑制剂，也是亿腾景昂的首 个自主研发项目，其保持了对靶标CDK7的高抑制活性，对源于乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胰 腺癌、肺癌和结直肠癌等多种人肿瘤细胞的显著抗增殖活性和对多种异种移植瘤生长的强效剂量依赖性抑制，且其在吸收、分布、代谢及排泄方面均表现出良好的成药性。

(资料图片)

关于CDK7

CDK7，即细胞周期蛋白依赖性激酶7，由346个氨基酸组成，其N末端为细胞周期蛋白H（Cyclin H）结合区，C末端为MAT1 结合区。由 CDK7、CyclinH 和 MATI参与组成的CDK激活激酶（CAK）复合物能够发生磷酸化后参与调节细胞分裂、转录和核受体功能，尤其是雌激素和雄激素受体。

CDK7 通过T环磷酸化激活CDK1、2、4 和6来控制细胞周期。大量研究证实CDK7通过激活CDK4/6磷酸化促进G1进展，通过CDK2磷酸化促进细胞周期从G1期到S期，以及激活CDK1调节G2期向M期过渡。

CDK7参与转录过程的调控，其能够磷酸化RNA聚合酶II大亚基的羧基末端结构域（CTD）5位和7位的Ser残基，推动转录的起始。而且，CDK7还可以通过磷酸化CDK9来驱动转录延长。此外，CDK7介导的磷酸化也可以调节包括p53、视黄酸受体、雌激素受体和雄激素受体等在内的转录因子活性。

CDK7抑制剂研究进展

CDK7与肿瘤的发生密切相关。越来越多的研究发现，多种肿瘤细胞的生长增殖对CDK7存在高度依赖，如三阴性乳腺癌、复发或难治性卵巢癌、胰 腺导管腺癌和血液肿瘤等。

CDK7被认为是极具潜力的抗肿瘤药物靶点，目前全球已出现多款在研CDK7抑制剂，详见下表。不过在研CDK7抑制剂进展缓慢，最快的处于2期临床。

全球部分在研CDK7抑制剂

来源：公开资料

Samuraciclib（CT-7001）

Samuraciclib（CT-7001）是Emory University Technology Transfer Office研发的一款选择性CDK7抑制剂，2021年8月被FDA授予快速审评资格，用于联合氟维司群治疗CDK4/6抑制剂耐药HR/HER2-晚期乳腺癌，以及联合化疗治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌。2021年9月，Carrick Therapeutics在2021 ESMO大会宣布Samuraciclib联合氟维司群治疗激素受体阳性(HR+)、HER2-晚期乳腺癌(BC)的2a期临床试验取得积极结果：24例疗效可评估患者中，17例(71%)肿瘤缩小，2例(8%)达到部分缓解(PR)，13例(54%)疾病稳定(SD)。

SY-5609

SY-5609是一种高选择性和强效的口服CDK7抑制剂，2022年9月被FDA授予治疗复发转移性胰 腺癌的孤儿药资格。SY-5609已被证实在胰 腺导管腺癌（PDAC）异种移植模型中可抑制肿瘤生长。此外，SY-5609可增强吉西他滨在体外PDAC细胞和体内异种移植细胞中的活性，且在PDAC临床前模型中增强紫杉醇的活性。2021年ESMO大会上公布的SY-5609单药治疗多种癌症的1期临床试验结果显示：在平均接受过4种前期治疗的45名难治性患者中，SY-5609在13名（28.9%）患者中达到疾病稳定，其中6名患者的肿瘤缩小达到20%。其中在接受过多种前期治疗的晚期胰 腺癌患者中，SY-5609的临床活性最为明显，38.5%（5/13）的可评估患者达到疾病稳定，其中两名患者肿瘤缩小。

XL102

XL102是Exelixis公司从Aurigene公司引进的一种选择性、口服生物可利用的共价CDK7抑制剂。已公布的XL102治疗晚期实体肿瘤的1期临床试验初步数据显示：截至2022年9月7日，26例患者接受了XL102治疗，其中1例乳腺癌患者和1例脂肪肉瘤患者达到疾病稳定（SD）。此外，XL102在评估的剂量水平下耐受性良好。

TY-2699a

TY-2699a是同源康医药自主研发的一款口服高效、高选择性小分子CDK7抑制剂，拟用于治疗多种晚期肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰 腺癌、小细胞癌及血液瘤等。在临床前体外及体内药效试验中，TY-2699a对多个瘤种展现了良好的抑制作用，同时具有良好的耐受性和安全性。此外，TY-2699a在CDK4/6抑制剂获得性耐药的乳腺癌模型中也表现出良好活性。2023年2月，TY-2699a在美国获批临床，成为国内首 款获FDA批准临床试验的CDK7抑制剂。

此外，越来越多的药企开始研发CDK7抑制剂。2021年8月，湃隆生物和Exscientia扩大双方在人工智能新药研发方面的合作，联合开发包括特异性CDK7抑制剂在内的多个针对CDK的抗肿瘤新药。

总 结

作为细胞周期、转录和内分泌受体信号转导的调节因子，CDK7已成为一种极具前景的抗肿瘤药物靶标。在研的多款CDK7抑制剂已显现出治疗多种肿瘤的潜力，且在临床前研究中显示出克服癌症耐药性的潜力。然而，CDK7抑制剂的开发之路仍很漫长且坎坷，Syros Pharmaceuticals已停止注射CDK7抑制剂SY-1365的开发，礼来也已将CDK7抑制剂LY-3405105从其研发管线中移除。不过仍有药企在坚守，期待未来CDK7抑制剂可以给肿瘤患者带来新选择。