TLR8激动剂研发升温，GSK积极引进，我国迪诺医药、恒瑞医药等均有布局

近日，苏州泽璟生物制药股份有限公司1类新药「注射用盐酸ZG0895」在国内获得临床试验默示许可，用于治疗晚期实体瘤。

ZG0895是泽璟制药自主研发的一种新型的高活性、高选择性的Toll样受体8（TLR8）激动剂，在体内外药理药效研究实验中均展现出优异的TLR8激动活性作用，既可以高选择性地激动TLR8，刺激TLR8相关细胞因子分泌，进而激活髓系免疫细胞，逆转调节性T细胞（Treg）的免疫抑制功能，从而强烈抑制肿瘤生长，又可以诱导骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）的凋亡，激活和增强对肿瘤的免疫反应。

【资料图】

2023年AACR年会上公布的临床前研究数据显示：在CT26、EMT6及HH等皮下移植瘤小鼠药效模型中，ZG0895可以剂量依赖性的显著抑制肿瘤生长，且高剂量组可以引起肿瘤完全消退。ZG0895具有独特的结构，经皮下给药后可以迅速激活免疫系统，但吸收进入血液循环系统后很快被代谢失活，避免持续激活系统免疫，从而降低细胞因子风暴风险，相比以往的TLR8激动剂有望具有更好的临床用药安全性。

关于TLR8

Toll样受体家族（TLRs）是一类模式识别受体，不但表达于免疫细胞上，还在各种肿瘤细胞中表达，参与肿瘤免疫监视，对肿瘤的生长发挥不同的作用。人体中的TLRs共有十种(TLR1-TLR10)，其中TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR6是位于细胞表面的受体，TLR3、TLR7、TLR 8、TLR9位于内涵体内。

TLR8是先天性免疫通路中一类重要的受体蛋白，相较于其他它TLRs成员，TLR8在不同亚型的免疫细胞中的表达更广泛，主要表达于单核细胞、巨噬细胞、及髓系树突状细胞。研究发现，TLR8是TLRs中唯一能够逆转Treg细胞引起的免疫抑制的蛋白，TLR8激活可诱导髓源性抑制细胞（MDSC）的凋亡。MDSC是抑制免疫反应的另一种主要细胞类型，其凋亡后肿瘤的免疫反应将被激活并增强。Treg和MDSC是肿瘤免疫治疗失败的主要原因，通过激活TLR8来逆转Treg和MDSC介导的免疫抑制可以引发有效的免疫反应，从而产生强大的抗癌作用。

此外，TLR8激动剂还有望被开发用于治疗乙型肝炎。这由于TLR8可识别病原体衍生的单链RNA片段，以触发先天性和适应性免疫反应。研究发现，慢性乙型肝炎与功能失调的免疫反应有关。

TLR8激动剂研究进展

目前，全球尚未有TLR8 激动剂获批上市，但已出现多款在研药物，详见下表。药物类型上，TLR8激动剂包括小分子化药（如Selgantolimod）和抗体偶联药物（如SBT6050）。适应症方面，在研TLR8激动剂还被开发用于治疗晚期实体瘤和慢性乙型肝炎。

吉利德的Selgantolimod进展最快，已进入2期临床。该药是一款用于慢乙肝治疗的口服小分子 TLR8 激动剂，已被证明在慢性乙型肝炎患者具有良好的安全性和耐受性。2022亚太肝病学会年会上公布的在病毒血症患者中经24周Selgantolimod 治疗后至第48周的安全性和有效性研究结果显示：第24周没有患者达到主要终点，但3 (6%)名Selgantolimod 治疗的患者达到HBsAg下降≥0.5 log10lU/mL，而安慰剂组没有。在第48周, Selgantolimod 治疗组中的4 (7.4%)名患者HBsAg下降 ≥0.5 log10lU/mL。DN1508052-01是我国首 个获得临床试验许可的TLR8激动剂，2018年11月在美国获批临床，2019年10月在国内获批临床。

Silverback Therapeutics也积极布局TLR8激动剂，研发了针对乙肝的SBT8230、针对难治实体瘤的SBT6290和SBT6050。不过2022年3月，Silverback Therapeutics发布2021年财报时宣布终止SBT6050和SBT6290项目，保留针对慢性乙肝的SBT8230项目。

• SBT8230是一种通过肝 脏定位方式的TLR8激动剂，临床前研究表明其能够有效激活抗HBV免疫反应，有望促进慢性乙肝功能性治愈。

• SBT6290被设计用来针对骨髓细胞的肿瘤定位激活，包含与Nectin4特异性单克隆抗体偶联的选择性TLR8激动剂。临床前数据表明，SBT6290以Nectin4依赖性的方式，能够激活人类髓样细胞，并且在临床前研究中，SBT6290小鼠代用品具有单药抗肿瘤活性。

• SBT6050是一款将TLR8激动剂和抗HER2单克隆抗体连接起来的ADC，确保有效载荷只递送给表达HER2的癌细胞，TLR8激动剂则可以激活髓样细胞来攻击肿瘤，并"重新编程"肿瘤微环境，从而产生持久的单药活性。已公布的临床前数据显示，SBT6050在体外可有效激活人类骨髓细胞并驱动抗肿瘤免疫机制。

我国药企，如挚盟医药、迪诺医药和泽璟制药等也积极探索TLR8激动剂领域，其中挚盟医药自主研发的小分子口服TLR8激动剂CB06在临床前研究中表现出了良好的选择性、活性及安全性，可以在人外周血单核细胞中诱导细胞因子，这些细胞因子能够通过多种免疫介质激活抗病毒功能。同时，CB06还具有良好的肝靶向特征。

2022年4月，CB06在美国完成1期临床试验首次健康受试者用药。2023年2月，挚盟医药与葛兰素史克（GSK）就CB06达成全球独家许可协议。据协议，挚盟医药在成功完成1期临床研究后，将允许GSK开发、生产和商业化CB06。

迪诺医药的DN1508052-01是我国首 个获得临床试验许可的TLR8激动剂，拟用于治疗在标准治疗后疾病进展或无标准治疗的晚期实体肿瘤。与第一个TLR8激动剂motolimod相比，DN1508052-01表现出差异化的特征。目前，DN1508052-01正在美国和国内进行1期临床试验。

恒瑞医药的HRS9950是一款小分子TLR8激动剂。体外活性数据显示，HRS9950 对人 TLR8 具有显著的激活作用，还可间接激活适应性免疫，进一步杀灭感染肝细胞的病毒。2020年7月，HRS9950在国内启动针对慢性乙型肝炎的1期临床试验。

总结

TLR8激动剂已被证实具有治疗肿瘤和乙型肝炎的潜力，但进展缓慢，最快处于2期临床。整体来看，TLR8激动剂布局企业并不多，但我国却有多家企业涉足该领域。未来TLR8激动剂能否走向市场，造福广大肿瘤和乙肝患者，还有待进一步验证。