恩格列净再下一城，在华获批新适应症

5月30日，NMPA官网显示，恩格列净（商品名：欧唐静）新适应症获批上市，根据国内开发进展推测此次适应症为降低2型糖尿病和心血管疾病患者的心血管死亡风险。

恩格列净是由勃林格殷格翰和礼来合作开发的一种SGLT2抑制剂，于2014年5月首先获欧洲药物管理局（EMA）批准上市；2014年8月获FDA批准上市；2014年12月获日本药品与医疗器械管理局（PMDA）批准上市；2017年9月获NMPA批准上市。目前已获批射血分数保留的心力衰竭、2型糖尿病、射血分数降低的心力衰竭、心血管风险4项适应症。

(资料图片仅供参考)

SGLT2抑制剂的前世今生

SGLT（Sodium Glucose coTransporters）即钠-葡萄糖共转运蛋白，在肾 脏葡萄糖重吸收的过程中，SGLT发挥着关键作用。SGLT有两种亚型，分别是SGLT1和SGLT2，其中SGLT2参与了肾小球滤过液中90%葡萄糖的重吸收，其余10%由SGLT1完成。

正常生理状态下，葡萄糖的重吸收会随着血糖浓度发生变化。血糖浓度低时，肾小球发挥重吸收作用。当血糖浓度升高到一定浓度时，肾小球重吸收停止，过量的葡萄糖则从尿中排出。通常将血糖升高并引发糖尿的血糖浓度称为肾糖阈，健康人体的肾糖阈通常为10mmol/L。但是对于二型糖尿病（T2DM）患者而言，SGLT2的表达能力出现提升，肾糖阈较健康人群升高约15%，进一步增强了葡萄糖的重吸收作用，并将血糖维持在较高的水平。

由于SGLT2在重吸收过程中发挥重要作用，因此抑制SGLT-2的重吸收成为了降糖的关键。SGLT2抑制剂通过选择性抑制SGLT2对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，增加尿糖排泄，其作用机制独立于胰岛素对血糖的调控作用，不受人体胰岛β细胞的分泌功能以及机体胰岛素抵抗影响。而且，只有在血糖超过肾糖阈时，SGLT-2抑制剂才会发挥作用，并非直接刺激糖原形成进行降糖，因此不会引发低血糖风险。

事实上，SGLT-2抑制剂的发现颇具传奇色彩。首先是比利时化学家de Koninck偶然从新鲜的苹果树根中分离出了一种结晶苷，也就是根皮苷。不过当时并未引起人们的重视。直到半个世纪后，德国化学家Von Mering在一次偶然的机会中，把根皮苷喂给了狗，随后发现狗的尿液中出现了葡萄糖。这也让研究者开始把根皮苷和糖尿病联系在了一起。

后来进一步研究发现，根皮苷对于SGLT的亲和力是葡萄糖的数千倍。根皮苷与SGLT-2结合后，就会抑制SGLT-2的活性，从而减少肾 脏对于尿中葡萄糖的重吸收，达到降低人体血液中糖含量的目的。

那么能不能直接使用根皮苷来降低血糖呢？现实是残酷的，根皮苷自身的性质导致无法实现这样的目的。首先，根皮苷通过口服给药，会被肠道中的β-葡萄糖苷酶水解为根皮素和葡萄糖，从而失去活性；其次根皮苷在小肠内的吸收率低。因此，原本作为2型糖尿病的潜在治疗候选药物的根皮苷被弃用。

后来，科学家们制备出了与根皮苷结构活性相关的衍生物，通过抑制肾 脏SGLT活性，用于2型糖尿病的治疗，也就是如今的SGLT-2抑制剂。

"身兼数职"的SGLT-2抑制剂

截至目前，全球已上市多个SGLT2抑制剂，分别为达格列净、卡格列净、恩格列净、伊格列净、艾格列净、托格列净、鲁 格 列 净等；国内目前也已上市多个SGLT2抑制剂，有达格列净、卡格列净、恩格列净、艾格列净、恒格列净等。

其中达格列净是全球第一个获批上市用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂，最早于2012年获欧洲EMA首次批准；2013年，FDA批准了卡格列净用于2型糖尿病成人患者的血糖控制。随后有多个SGLT2抑制剂陆续获批上市。

在国内，SGLT2抑制剂的研发也是如火如荼。2021年12月，恒瑞医药自主研发的脯氨酸恒格列净片获NMPA批准上市，用于成人2型糖尿病的血糖控制，打破了外企原研SGLT-2抑制剂垄断之势。

两项Ⅲ期临床研究数据表明，恒格列净在单药治疗以及与二甲双胍联用情况下，均可显著改善血糖控制，具有减重、降压等综合获益，且在中国患者中耐受性良好。单药恒格列净治疗24周，HbA 1c 显著降低0.94%（基线8.60%，N=468）。

目前，除了恒瑞的脯氨酸恒格列净获批上市外，四环医药的加格列净是第2个申报上市的国产SGLT-2抑制剂，目前已获得CDE受理。除此之外，东阳光的荣格列净、天津药物研究所的泰格列净、以及上海艾力斯的艾格列净均已进入临床，东阳光的荣格列净已经进入临床Ⅲ期。

除降糖外，SGLT-2抑制剂还可"跨界"发力，还能起到保护心脏、显著降低心血管疾病的风险。自2020年以来，已有多款SGLT2抑制剂心衰适应症获FDA批准，如恩格列净、达格列净等，适应症覆盖也逐渐从射血分数降低扩大到射血分数保留的心衰。

此外，它还在糖尿病肾病（CKD）的治疗中有效。2019年9月，强生的卡格列净获得了FDA关于CKD适应症的批复；去年，勃林格殷格翰/礼来的恩格列净治疗CKD的 EMPA-KIDNEY 研究取得成功、获益显著，使勃林格殷格翰得以提前结束III期研究，并在美国和欧洲申报这一新适应症。这些新适应症的拓展，有望成为恩格列净新的增长点。

从糖尿病到心衰，再到CKD适应症，SGLT-2抑制剂不断带给我们惊喜。心脏病学泰斗Eugene Braunwald曾在其发表的述评文章中将SGLT2抑制剂称作"21世纪的他汀"。 随着适应症的不断扩展，不局限于糖尿病的SGLT-2抑制剂，极有可能成为下一款百亿美元级别的大单品药物。

参考来源：

1. CDE官网

2. 六日行研社,《不止肾病&心衰，还有心梗！国内外玩家齐聚的SGLT2i未来还有什么机会？》

3. EC Chao，RR Henry．SGLT2 inhibition-a novel strategy for diabetes treatment. Nature Reviews Drug Discovery , 2010 , 9 (7) :551-559.