焦点信息:35599元/盒，阿可替尼开售！浅谈三代BTK抑制剂的前世今生

近日，阿可替尼（acalabrutinib，商品名：康可期）陆续登陆全国各大药房，公开零售价为（不考虑优惠赠药等福利）100mg*56S/盒：35599.00元（含税），用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者。

(资料图片)

图1. 阿可替尼知识图谱，来源：药渡数据

阿可替尼是一款由阿斯利康研发的BTK抑制剂，既往研究已证实阿可替尼在慢性淋巴细胞白血病（CLL）以及MCL中良好的疗效和安全性。今年3月22日，阿可替尼获NMPA批准，用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人MCL患者。该获批主要基于一项名为ACE-LY-004的II期单臂研究，该研究共入组124例既往至少接受过一种治疗的MCL成人患者，经过38.1个月的长期随访结果显示，客观缓解率为81%，48%的患者达到完全缓解（CR），中位无进展生存期（PFS）为22个月，中位总生存期（OS）达到59.2个月。安全性方面，脱靶效应相关不良事件风险较低，总体安全性良好。

BTK作用机制介绍

B细胞抗原识别受体（BCR）信号途径的持续激活，在淋巴系统肿瘤细胞的增殖和生存中起关键作用。Bruton酪氨酸激酶（BTK）是BCR信号传导过程的中心介导体，属于非受体蛋白酪氨酸激酶TEC家族，参与调节B细胞的增殖、成熟、分化等。研究表明，BTK在多种B细胞恶性肿瘤中高表达。而BTK抑制剂可以通过抑制BTK的自我磷酸化，阻断B细胞激活和BCR下游信号途径，从而发挥治疗作用，是针对B细胞恶性肿瘤的药物研发热点。

图2. BCR信号通路示意图，来源：参考资料1

三代BTK抑制剂同台竞技

2013年，由强生、艾伯维共同研发的全球首 个BTK抑制剂伊布替尼（ibrutinib）获FDA批准上市，为血液肿瘤的治疗带来了重要进展，使B细胞恶性肿瘤患者治疗成功进入无化疗时代，也为BTK抑制剂的发展画下了浓墨重彩的一笔。不过，伊布替尼选择性较差，除了抑制BTK外，还会对EGFR、TEC、BMX等多个靶点产生抑制，导致脱靶效应相关不良事件的发生，如皮疹、房颤、腹泻、高血压等。

为了解决这些难点，众多企业开始研发第二代BTK抑制剂，它们提高了选择性，减轻了药物的脱靶效应，因而药物的不良反应比第一代BTK抑制剂更小。目前，已有四款第二代BTK抑制剂获批上市，分别为阿可替尼（Acalabrutinib，2017年，阿斯利康）、泽布替尼（Zanubrutinib，2019年，百济神州）、替拉鲁替尼（tirabrutinib，2020年，吉利德/小野制药）以及奥布替尼（Orelabrutinib，2020年，诺诚健华）。

不过即便强如第二代BTK抑制剂，依然存在耐药性难题。事实上，第一、二代BTK抑制剂均属于共价型抑制剂，它们结合BTK的半胱氨酸481残基（C481），发挥不可逆抑制BTK的抗肿瘤作用。长期用药后，C481位点面临突变风险，即丝氨酸取代半胱氨酸（C481S），抑制剂与BTK的作用模式由不可逆结合弱化为可逆结合，获得性耐药出现。正是这些缺陷，给第三代抑制剂留下了竞争空间。

非共价BTK抑制剂是开发第三代抑制剂的重要策略，有望解决耐药突变的问题。第三代BTK抑制剂不依赖于与C481结合起效，而是形成氢键可逆性结合BTK蛋白，从而抑制BTK活性阻遏BCR信号传导。目前，已有多家MNC布局非共价BTK抑制剂赛道。

2023年1月，礼来的非共价BTK抑制剂Jaypirca（Pirtobrutinib）获FDA加速批准用于复发或难治性MCL的治疗，开启了BTK抑制剂的非共价时代。

此次FDA的批准是基于BRUIN临床I/II期试验中部分病患亚群的数据。对Jaypirca疗效的评估是基于120例MCL患者的结果，他们接受一天一次200 mg Jaypirca治疗直到发生疾病进展或产生无法接受的毒 性。这些患者曾接受中位3线的治疗。数据分析显示，患者的ORR为50%（95% CI：41-59），分别有13%与38%的患者达成完全与部分缓解。患者的中位缓解持续时间（DOR）为8.3个月（95% CI：5.7-尚无法评估）。

与共价BTK抑制剂相比，非共价可逆BTK药物更加具有安全性。在参与I/II期BRUIN研究的所有给药患者中，3.4%的患者发生了与治疗相关的高血压，其中0.6%为3级或以上；0.8%的患者发生了与治疗相关的房颤和房扑，其中0.1%为3级或以上。常见不良反应为中性粒细胞计数降低、血小板计数降低、疲劳、挫伤、腹泻等。

至此，全球共获批上市6款BTK抑制剂，国内共获批4款，分别是伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼和奥布替尼。

表1. 全球已上市BTK抑制剂，来源：公开资料整理

在商业化方面，由于先发优势和适应症的不断拓展，伊布替尼在销售收入方面表现优异。

从2018年开始，伊布替尼每年的全球销售额均超过50亿美元；

2020年全球销售额为82.13亿美元；

2021年达到97.77亿美元，直逼百亿美元水平。

不过在阿可替尼、泽布替尼等二代BTK抑制剂的竞争下，伊布替尼2022年的销售额开始出现下滑，未来业绩难言乐观。

阿可替尼作为全球第二款获批的BTK抑制剂，目前已在美国、欧盟、日本等40个国家/地区批准上市。近两年，其业绩增长迅猛，2021年销售额翻番；2022年增长66%，超过20亿美元。

泽布替尼作为百济神州自主开发的一款二代BTK抑制剂，自上市以来攻势猛烈，是目前唯一一款在与伊布替尼头对头比赛中取得胜利的BTK抑制剂。已在中国、美国、欧盟、澳大利亚等超65个国家/地区获批多项适应症，在欧美等主流发达国家实现广泛覆盖的同时，也已经在多个新兴市场上市。2022年，泽布替尼全球销售额为5.65亿美元，同比增长159%。泽布替尼已进入医保，未来有望进一步放量。

与以上几款BTK抑制剂相比，奥布替尼则稍显弱势，2022年前三季度的销售额为4亿元，不过在被纳入医保目录后，奥布替尼放量增大。

礼来的Jaypirca作为目前唯一获批上市的非共价BTK抑制剂，凭借优异的疗效和良好的安全性，未来有望后来居上。

BTK抑制剂未来发展方向

据头豹研究院销售端预测，BTK抑制剂市场在2026年或将接近200亿美元，目前国内外多家企业纷纷投身于差异化BTK抑制剂的研发，以期在这个百亿美金的市场上拥有一席之地。

在非共价可逆BTK抑制剂研发方面，除了礼来的Jaypirca外，还有默沙东的MK-1026（nemtabrutinib）、罗氏的Fenebrutinib、Aptose Biosciences的CG-806等，国内方面有和黄医药的HMPL-760、中国抗体/信诺维的SN1011，云顶新耀的EVER001、海博为药业的HBW-3210等，均处于临床阶段。

其中默沙东的MK-1026在2021年的ASH大会上报道的II期研究结果显示，51例慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者参与了MK-1026的II期剂量扩展研究，其中84%的患者之前接受过BTK抑制剂治疗。结果显示，38例疗效可评估患者的ORR为58%，其中1例完全缓解（CR），12例部分缓解（PR），9例为伴淋巴细胞升高的部分缓解。

除了研发新一代BTK抑制剂外，BTK-PROTAC也吸引了研究者们的关注。目前，国内外已有几家药企开发的BTK-PROTAC进展相对靠前。如Nurix Therapeutics的NX-2127、海思科的HSK29116以及百济神州的BGB-16673等。

Nurix Therapeutics的NX-2127通过泛素化和蛋白酶体降解驱动靶标BTK和IKZF3的降解，可以克服共价和非共价BTK抑制剂引起的耐药性。在2022 ASH会议上，Nurix Therapeutics公布了I期NX-2127-001研究的初步临床数据。结果显示，在12例可评估反应的CLL患者中，ORR为33%，且ORR会随着随访时间的延长而增加（ORR：2个月时为16.7%，4个月时为42.9%，6个月时为50%）。更重要的是，BTK/BCL-2抑制剂难治性患者和非共价BTK抑制剂治疗后出现进展的患者，也呈现出一定程度的缓解。

安全性方面，治疗中出现的不良事件主要有疲劳、中性粒细胞计数减少、贫血、呼吸困难、瘙痒症和皮疹斑丘疹等，3级及以上不良事件发生率为58%。

面对第一代和第二代BTK抑制剂的耐药难题，非共价抑制剂应运而生，礼来Jaypirca的上市有望解决共价抑制剂治疗不耐受或疾病进展后的临床需求。然而，对于非共价抑制剂耐药机制以及疾病再次进展后的治疗策略研究较少。BTK-PROTAC的出现，为解决非共价抑制剂耐药提供了思路。

结 语

鉴于BTK抑制剂广阔的市场前景，目前已有多家药企入局该赛道。药企若想在硝烟弥漫的BTK抑制剂市场中取胜，未来发展应考虑分化产物，或发展适应症，或探索非寻常作用机制，提高血脑屏障的渗透能力或解决BTK耐药等。

在解决耐药问题方面，或开发更多具有不同机制的新型药物，或将BTK抑制剂与其他化疗、抗体、靶向药物或免疫治疗协同结合，这也将可能为B细胞淋巴瘤的治疗开辟出新的道路。

参考资料：

1. Wen T, Wang J, Shi Y, et al. Inhibitors targeting Bruton’s tyrosine kinase in cancers: drug development advances[J].Leukemia,?2021, 35(2): 312-332.

2. 刘康,王亮.BTK抑制剂耐药机制及应对策略[J].中国癌症防治杂志,2022,14(01):104-110.

3. 《BTK抑制剂全球市场分析》，丰硕创投，2021-03-19.

4. 《百济神州或成就新一代BTK药王？$200亿黄金赛道，谁主沉浮》，药通社，2022-12-16.

5. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/us-fda-approves-jaypircatm-pirtobrutinib-first-and-only-non.

专栏作者

小时光

生化与分子生物学背景，曾从事食管鳞癌的分子分型工作，熟悉各实体瘤的发病机制和用药方案。现以发现和传播知识为谋生手段，学无止境，希望自己永远保持谦虚的心态和可塑性，和各位同道一起迎接医药领域的黄金时代。