兔年谈之九：EDQM-CEP认证进入2.0时代

如果一个原料药品种要进入欧盟市场，目前主要有2条途径：一个是申请CEP证书认证，一个是和制剂关联，申报ASMF。如果一个活性物质或者辅料被EP收载，就可以根据EDQM发布的各类政策和指南，申报CEP认证。

【资料图】

EDQM发布的CEP认证程序文件清晰明了，各类流程便捷易懂，为国际原料药制药企业所关注。因此，CEP证书不仅被欧盟成员国所认可，也具有一定国际影响力；例如WHO、加拿大、澳大利亚等国际都是认可相关证书的。对于想在中国NMPA登记注册的API生产商，持有同品种的CEP证书也是一个优势因素。

EDQM致力于为患者健康提供优质API。尽管原有CEP认证程序已经很顺畅，为了提高工作效率，促进各项工作进展，EDQM又推出了CEP2.0项目。下面介绍这个项目最新进展，希望对中国原料药企业国际认证工作有所裨益。

问题1-什么是CEP 2.0?

CEP 2.0(未来CEP的新名称)是一个“新面貌”的CEP，它将更好地满足持有人当前的需求，并提供更友好的用户体验和更大的信息透明度，但不会增加与修订CEP相关的监管负担。

问题2-CEP2.0会带来哪些变化？

在未来CEP项目的背景下，EDQM于2020年底与利益相关者组织了广泛的公众咨询。随后在2022年进行了有针对性的磋商，以确定CEP的设计并讨论具体问题。

根据这些讨论期间收到的反馈，认证指导委员会决定了CEP的未来设计，预计将于2023年部署。这将对CEP申请人、CEP持有人和CEP使用者产生影响。

与实施有关的变化包括以下9个方面，并将在未来几个月内进一步详细说明:

•领域1: CEP和需要报告的信息

•领域2: 针对CEP申请评估的变化

•领域3: 在线公共认证数据库

•领域4: 药政主体数据库

•领域5: 促进CEP持有人和MAH之间的信息共享

•领域6: 减少CEP修订的压力

•领域7: 变更的影响

•领域8: 对CEP持有人和用户的培训

•领域9: 对EDQM官网上政策文件进行修订

问题3-领域1: CEPs和报告的信息

CEP成为带有数字签名的电子文件，可采用pdf格式下载或由CEP持有人打印并与客户共享，以包含在上市许可申请(MAA)中。

由于CEP延期程序的改变，其编号系统将会改变(参见领域6)。CEP文件上的访问声明框将被访问函取代，该访问函的模板将在EDQM网站上提供。

公司详细信息(名称和地址)将由EMA SPOR/OMS Organisation (Org)和Location (Loc) ID完成(更多信息请访问EMA网站)。这些经过验证的机构数据将成为提交CEP申请的强制性资料。

药用物质的化学纯度、草药/草药制剂以及与物质质量相关的CEP报告信息将被修订。内容的主要变化有:技术信息(如对杂质或溶剂的附加控制)将被CEP持有人采用的标准(第3.2.S.4.1节)以及CEP文件评估期间批准的控制物质质量所需的额外方法（而不是欧洲药典方法的替代方法）来取代。关于如何呈现这些数据的建议将很快提出。该物质合成最后步骤中使用的水的质量将在CEP中报告。

问题4-领域2：关于CEP申请评估的变化

CEP的内容和相关评估将会有一些变化，这些变化适用于化学纯度和草药/草药制剂的CEP。

CEP文件的工艺描述和标准部分应仅包含与声称的质量相对应的信息(如果没有要求相应的特定等级，则不应包括有关微粉化、粒度、微生物控制等的数据)。

CEP文件、执行的评估和批准的标准将完全一致。因此，任何未经批准的信息都必须从申报资料中删除。

鼓励申请人申请复验期，并在其CEP申请中包含稳定性数据。此外，还将要求提交参照其他其他气候带(第三和第四气候带)的数据的选项，从而扩大对稳定性数据的评估。

问题5-领域3:在线公共认证数据库

除了现有的功能外，EDQM网站上的公共CEP数据库还将包括新的功能:

CEP持有人将提及EMA SPOR/OMS Org和Loc ID，并提供每个CEP申请的最终工作流程的历史信息。这意味着没有任何关于CEP申报资料中引入的确切变更的细节(例如微小变更、通知变更、主要变更、更新、药典各论修订后的申报资料更新) 的程序类型、CEP申请结束/最终日期，申请结果(即CEP修订，CEP保持有效状态等)以及相应的CEP编号(如果有的话)对数据库的任何用户都会是透明的。

问题6-领域4：药政主体数据库

药政主体数据库目前用于欧洲药典公约成员国的许可证颁发机构。它包含与CEP申请生命周期相关的机密信息，以及当前CEP和CEP评估报告的副本。它旨在简化包括CEP在内的药品上市申请审查期间的决策过程。

除了当前的功能外，此数据库中还会有新的功能。将提及CEP持有人的EMA SPOR/OMS Org和Loc ID以及生产基地。将提供与档案的每个程序相对应的CEP编号和CEP文件（如有）。

问题7-领域5:促进CEP持有人与MAH之间的信息共享

正如EDQM网站于2022年1月发布的那样，CEP持有人对他们的客户负有责任。即除了CEP外，他们还应向客户提供合适的信息；CEP持有人和上市许可持有人(MAH)就共享的信息及其格式达成一致。为了提高责任意识，CEP申请人必须承诺与客户共享信息，作为CEP申请表的一部分。此外，关于这一义务的具体文本内容将成为CEP申报文件的一部分，并且在GMP检查期间将强制执行和检查是否符合这些要求。CEP申报资料的程序历史在公共认证数据库中是透明的，因此用户将了解这些变化，并可以向CEP持有人询问他们所需的详细信息(参见领域3)。

问题8-领域6： CEP修订的减少

如果CEP的内容不改变，CEP将不再修订。这意味着，对不影响CEP内容的变更（甚至是重大变更）的批准不会导致重新颁发修订后的CEP。

保留了更新程序，但在更新程序之后将不再发布“更新”的CEP，除非在更新时引入影响CEP内容的更改。CEP编号受到此更改的影响，与更新相关的编号部分将被删除，例如，新编号将为R0 CEP 20YY XXX Rev 00。

问题9-领域7：变更及其实施的影响

该项目将对所有用户产生重大影响，因此预计将采取逐步实施的办法。主要的影响与CEP持有人所采用的物质的标准将被附加到CEP中的事实有关。为了顺利实施“CEP 2.0”，必须在更新现有CEP以达到“新面貌”和为持有人、EDQM和其他用户带来的负担之间取得适当的平衡。

“新面貌”对应于附加标准(3.2.S.4.1)和附加方法的CEP 2.0。这些CEP具有新的编号、SPOR/OMS Loc ID、访问取消声明和电子签名，并作为电子文件发布。

任何获批的新CEP及更新程序后，都会发出“新面貌”的CEP。对于正在进行审评的新申报资料和更新申报资料，如果需要，将在授予CEP之前要求对申报资料进行一些更新（未批准的信息必须删除，第3.2.S.4.1节和第3.2.S.4.2节将反映申报资料评估期间已批准的内容）。

当CEP的内容受到影响时，在批准现有CEP的修订申请和通知后，将授予“混合样式”CEP，但公司的标准不会附加到CEP中（因为这可能需要与修订和通知请求无关的额外评估）。“混合样式”CEP将有新的编号、SPOR/OMS Loc ID、访问去除声明和电子签名，并将作为电子文件发布。

在实施CEP 2.0的初始阶段，不会强迫CEP持有人将其现有的CEP转换为“新面貌”的CEP，除非在更新时，之后该物质的标准会附在CEP上。然而，为了方便CEP持有人，将有一种特殊类型的CEP修订请求，可以用于转换为“新面貌”CEP。

“旧样式”CEP与CEP 2.0实施前授予的CEP相对应，这意味着在CEP 2.0执行后，任何CEP都不会授予“旧样式”，但在此日期之前授予的CEPs在修订之前仍然有效。

将提供培训材料，以解决CEP的“旧”、“新”和“混合”样式差异，并解释它们是什么以及在何种情况下颁发哪一个样式的证书。

“旧样式”、“混合样式”和“新样式”CEP将共存一段时间，经验将表明未来是否应该采取额外措施。

问题10-领域8：CEP持有人和CEP用户培训

在实施CEP 2.0时，以及在几个月的经验积累后，EDQM会举办一些网络研讨会。

这些活动将于2023年5月组织，概述与实施相关的变化以及实施几个月后的变化。

在涉及EDQM的会议和活动期间，将为CEP持有人和用户提供关于CEP文档内容变化以及CEP内容的培训和指导。

问题11-领域9： EDQM网站上文件的修订

EDQM网站上发布的“认证政策文件和指南”下的大多数文件都受到了影响（申请表、化学纯度和微生物质量档案的内容、EDQM关于欧洲药典专著适用性证书修订/更新要求的指南等）。这些将根据变化程度进行逐步修订，同时将通过新闻和特定文件通知来共享信息。

总结

根据上面EDQM文件中提到的信息，中国API出口商也应该积极研究EDQM已经发布和即将发布的相关信息，以评估对自己的影响。

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作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。