世界热文:开拓药业新型C-Myc/GSPT1双靶点降解剂GT19715最新研究结果发表,具有良好的抗急性髓系白血病和淋巴瘤疗效

美通社
2022-10-17 17:15:03


(相关资料图)

北京时间2022年10月13日,开拓药业(股票代码:9939.HK),一家专注于潜在同类首 创和同类最 佳创新药物研发及产业化的生物制药公司,宣布其联合美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心(The University of Texas MD Anderson Cancer Center)已于2022年10月1日在Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia期刊上发表最新成果,展示了开拓药业研发的新型C-Myc/GSPT1双靶点降解剂GT19715对急性髓系白血病(AML)和淋巴瘤的杀伤作用。

c-Myc是一种致癌转录因子,在肿瘤的发生、癌细胞存活、增殖和免疫逃逸中起主要作用。c-Myc是一种内源性无序蛋白(intrinsic disorder protein, IPD),缺乏小分子抑制剂的结合位点,因此c-Myc被认为是"不可成药性"的靶标。Myc在携带TP53突变或venetoclax (ven)耐药AML中高度表达(Sallman, Blood 2021, nisida, ASH 2021)。然而,靶向c-Myc或Myc通路尚未获得成功,仍然是一个主要的未满足的临床需求。

近年来,靶向蛋白降解是新药研发的热点领域,可以用于靶向此前不可成药的靶点,通过降解与疾病相关的蛋白治疗多种疾病,解决传统小分子或生物大分子无法解决的难题。小分子靶向蛋白降解药物诸如蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)或cerebron E3连接酶调节剂(CELMoDs)等被设计用于靶向疾病相关的细胞内蛋白,通过将其传输到泛素-蛋白酶体系统进行降解,靶向迄今为止不可成药的靶点。

开拓药业自主研发了c-Myc降解剂GT19630 (GT19715是GT19630的盐型),并在无细胞、细胞实验和动物实验中进行了测试。

结果显示,GT19630能有效降解HL-60细胞中的c-Myc蛋白(IC50 = 1.5 nM)。GT19630在无细胞体外亲和实验中与C-Myc相结合,蛋白酶体抑制剂ixazomib完全阻断了GT19630对c-Myc的降解。GT19715在HL-60细胞中的IC50为1.8 nM,显著低于CFU试验中正常骨髓系细胞的IC50 40.2 nM,提示有治疗窗口。除了对c-Myc有降解作用外,蛋白质组学分析显示GT19630还显著降解对白血病干细胞(leukemia stem cells, LSC)存活起重要作用(Surka et al. Blood 2021)的GSPT1(G1 to S phase transition proteins 1)蛋白 。

事实上,在HL-60细胞的异种移植动物模型中,GT19630有效地降解GSPT1,同时完全降解c-Myc,并在低剂量0.3 mg/kg/bid时抑制肿瘤生长。GT19630剂量为6 mg/kg时,对大鼠正常髓系细胞无影响。GT19715在c- Myc驱动的系统性Daudi淋巴瘤模型中清除循环系统中淋巴瘤细胞并延长生存期。重要的是,GT19715以TP53非依赖方式诱导细胞杀伤,但是在经过CRISPR工程敲除或TP53突变的MOLM-13细胞中,GT19715活性与c-Myc蛋白水平显著相关(R2 = 0.86, P = 0.02)。我们发现,与ven-sensitive亲代细胞相比,MV4;11 venetoclax耐药(VR)细胞株表现出较高的c-Myc和GSPT1蛋白水平,并对GT19715表现出更大的敏感性。最后,在AML PDX模型中,与对照药物相比,GT19715清除了老鼠体内人源性CD45+ AML细胞。

总结来说,新型c-Myc/GSPT1降解剂GT19715的初步实验结果显示,其具有良好的临床前抗淋巴瘤和白血病疗效,为其临床开发提供了理论依据。

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