天天快资讯丨抗抑郁药维拉唑酮(Vilazodone)公斤级制备工艺的开发

CPHI制药在线
2022-11-16 16:06:20

盐酸维拉唑酮(vilazodone hydrochloride)是Trovis制药公司开发的一款选择性、可口服的5-羟色胺再摄取抑制剂和部分5-HT1A受体激动剂(双重机制)。其抗抑郁作用主要来自于对5-羟色胺转运体的抑制作用,而它内在的5-HT1A受体部分激动作用,使其在理论上可对抗SSRI(五羟色胺再摄取抑制剂)类药物开始使用时的5-羟色胺水平的短暂下降,加快起效时间。美国食品和药品管理局(FDA)2011年1月批准该药物用于重度抑郁症的治疗。随着市场需求不断扩大,研发人员一直在致力于该药物分子的合成工艺改进。

图1 盐酸维拉唑酮(vilazodone hydrochloride)合成策略


(资料图)

如图1所示,盐酸维拉唑酮(vilazodone hydrochloride)的目前文献报道主要有两种策略,即通过Friedel-Crafts酰基化或者Fischer吲哚合成。Friedel-Crafts酰基化策略使用保护的或无保护的5-氰基吲哚1和4-氯丁酰氯2发生酰化反应得到I,然后5-(哌嗪-1-烷基)苯并呋喃-2-羧酸衍生物II与化合物I反应得到活性药物成分(API)维拉唑酮。Fischer吲哚合成则是以4-氰苯基盐酸肼3为原料,和6-羟基己醛4反应得到化合物I,该策略使用的6-羟基己糖4制备条件非常苛刻,原料3及其衍生物也存在潜在遗传毒 性,所以该策略不适合于放大规模制备产品。

图2 Friedel-Crafts酰基化策略代表性工艺路线

图2展示了维拉唑酮(vilazodone hydrochloride)的Friedel-Crafts酰基化合成策略代表性工艺路线。主要包括Friedel-Crafts酰基化(B)、还原反应(C)、取代反应(D)、水解反应(E)和酰胺化反应(F)5个转化步骤。但该工艺策略存在两个低产率的步骤:Red-Al还原酮(产率26%);和在碳酸钾、三甲胺条件下的哌嗪片段7·HCl亲核取代反应(产率32%)。经过后续酯水解、酰胺化后,维拉唑酮的总收率仅为3.5%(由7·HCl计算),并且在制备过程中会有多种杂质生成。为此,近期有研究人员对该工艺进行了近一步优化。

图3 盐酸维拉唑酮(vilazodone hydrochloride)制备新工艺

盐酸维拉唑酮(vilazodone hydrochloride)新型制备工艺如图3所示,该工艺从哌嗪片段7·HCl出发,首先将酯以高收率(91%)转化为酰胺12,酰胺12与保护吲哚衍生物6a在碱性条件下发生亲核取代反应得到化合物13;然后,在氢氧化钠碱性条件下脱去Ts保护基团,并经过盐酸成盐得到目标产物盐酸维拉唑酮(vilazodone hydrochloride)。

临床研究显示,维拉唑酮口服与安慰剂相比有较好的抗抑郁效果,其具有耐受性好、不良反应轻微的特点,特别是相比于其他五羟色胺再摄取抑制剂,该药物对性功能影响较小甚至有改善作用。通过上述优化工艺,研究人员实现了盐酸维拉唑酮(vilazodone hydrochloride)单次公斤级制备(1.05Kg),总收率达71%(由7·HCl计算),并将杂质控制在了限度范围之内,为满足盐酸维拉唑酮(vilazodone hydrochloride)的市场需求提供了强有力的保障。

参考文献:

1.Development of a Robust and Scalable Process for the Large-Scale Preparation of Vilazodone, Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 10, 2855-2863;

2.维拉唑酮在临床的应用状况[J].中国临床药理学杂志,2014,30(09):862-864.

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