环球讯息：虎年谈之五：岁末年首话关联审评

在今年年初，笔者撰写了虎年谈之一、之二、之三和之四等系列文章。如果感兴趣，各位读者可以自行搜索阅读。近期国家药监局又退出针对原料药再注册的新文件，因此有必要把这几年关于原辅包关联审评的政策和要求梳理一遍，也算年终一件大事。

(资料图片)

为了提高可阅读性，本文以问答形式，把读者和行业同仁关心的涉及原辅包关联审评的政策要点，逐一解析如下：

问题1-过去用在药品处方中的辅料，如果属于食品级辅料，供应商也没有登记这个辅料品种，以后如何办？

答复：

根据2016年8月10日发布的《总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》（2016年第134号）：

五、已批准的药包材、药用辅料，其批准证明文件在效期内继续有效。有效期届满后，可继续在原药品中使用。如用于其他药品的药物临床试验或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料。

在已上市药品中历史沿用的其他符合药用要求的药用辅料，可继续在原药品中沿用。但用于其他药品的药物临床试验申请或生产申请时，应按本公告要求报送相关资料。

如果在以后检查和再注册中，省局提出其他要求，都属于不符合这个政策的不合理要求。

问题2-对于辅料供应商，审计时采用什么规范或者标准？

答复：

根据2019年7月16日发布的《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》 （2019年 第56号），审计标准如下：

（二十一）。。。

药用辅料生产现场检查参照《药用辅料生产质量管理规范》（国药监安〔2006〕120号）开展检查。

问题3-对于包材供应商，审计时采用什么规范或者标准？

答复：

这个问题比较复杂。

◆根据2019年7月16日发布的《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》 （2019年 第56号），审计标准如下：药包材生产现场检查参照《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（原国家食品药品监督管理局局令第13号）中所附《药包材生产现场考核通则》 开展检查。

◆其实，如果仔细梳理中国药品包材政策发展历史，会发现上述规定是错误的。因为在国家局发布2016年134号文之前，药品包材的注册权限不在CDE，而在中检院的包材室。中检院包材室在负责药品包材注册监管这段时间，发布了系列包材政策。其中，影响较大的是2014年发布的《药包材生产申请资料审评技术指导原则》。

因此说，国家局发布《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》 （2019年 第56号）中对于包材监管要求是错误的，属于忘记了自己走过的道路。

◆2021年4月2日，市场监管总局发布，把《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（原国家食品药品监督管理局局令第13号）作废了；因此说，国家局在2019年56号文中的规定更显尴尬。

◆2022年6月2日，发布《国家药监局综合司公开征求《药包材生产质量管理规范（征求意见稿）》意见》；如果这份最新的药包材GMP可以定稿，这个尴尬问题也算解决了。

问题4-对于原料药供应商的审计标准，可以采用什么规范或者标准？

答复：

鉴于原料药在中国大陆地区还是按照药品来管理，因此应该执行2010版GMP的附录2-原料药。自然，如果针对无菌原料药供应商，审计标准还需要增加2010版GMP附录1-无菌药品。

问题5-原料药登记资料采用什么格式？

答复：

依据2020年6月30日发布的《国家药监局关于发布化学药品注册分类及申报资料要求的通告》 （2020年第44号）：

（一）申请人提出药物临床试验、药品上市注册及化学原料药申请，应按照国家药品监管部门公布的相关技术指导原则的有关要求开展研究，并按照现行版《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》（以下简称CTD）格式编号及项目顺序整理并提交申报资料。

问题6-如果化学原料药发生技术变更，应该依据什么指导原则？

答复：

鉴于原料药在中国大陆地区还是按照药品来管理，因此应该执行2021年2月10日cde发布《国家药监局药审中心关于发布《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的通告》 （2021年第15号） 。这份文件包含化学合成原料药的变更研究技术要求。

问题7-如果需要递交原料药变更资料，受理审查指南需要依据那个文件？

答复：

根据官方要求，2021年2月10日，CDE发布《国家药监局药审中心关于发布《化学药品变更受理审查指南（试行）》的通告》 （2021年第17号）。化学原料药递交变更文件需要依据上述文件。

问题8-如果递交原料药首次登记资料，需要依据什么文件来审查？

答复：

2022年2月9日，发布《关于再次公开征求《化学原料药受理审查指南（试行）（征求意见稿）》意见的通知》。笔者必须无奈的告诉各位药界同仁，虽然这份文件是草案，但是应该执行这份文件。同时提醒：这份文件后面附有《化学原料药登记资料格式体例与整理规范》，因此原料药企业整理资料应该依据这份整理规范。

问题9-如果原料药企业在登记审评期间，又提出技术变更，如何管理？

答复：

2022年11月11日，发布《药品注册申请审评期间变更工作程序（试行）》。其中：（四）原料药在审评期间的变更参照制剂变更的相关要求管理。

因此，原料药企业在登记审评期间发生的变更，可以参考这份文件来管理。

问题10-原料药登记资料采用纸质资料，还是光盘形式？

答复：

2020年8月20日，发布《关于启用化学原料药电子行政许可文书的通知》。提到：目前，化学原料药登记资料以电子光盘形式提交，为推行电子政务现启用电子行政许可文书。化学原料药登记系统已完成升级改造，申请人可通过中心网站申请人之窗自行打印受理相关文书。

问题11-原料药批准通知书到期后，是否需要再注册？

答复：

2022年11月4日NMPA发布《国家药监局综合司公开征求《关于化学原料药再注册管理等有关事项的公告（征求意见稿）》意见》，其中提到：（五）境内生产化学原料药由属地省级药品监管部门开展再注册，境外生产化学原料药由药审中心开展再注册。

问题12-原料药登记企业是否可以是研究单位？

答复：

2022年11月4日NMPA发布《国家药监局综合司公开征求《关于化学原料药再注册管理等有关事项的公告（征求意见稿）》意见》，其中提到：境内化学原料药登记人应为化学原料药实际生产企业。

问题13-如果采购一家供应商提供的原料药，发现供应商提供的原料药标准和中国药典针对该品种的标准不一致，如何处理？

答复：

依据科学精 神，MAH应该采用供应商提供的原料药标准，并确保控制水平不低于中国药典现行版通用技术要求。因此说，即使新的供应商登记状态是A，这个变更也未必是中等变更。

说明：本文章不构成任何价值判断和投资建议。

作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。