当前报道:STING激活剂开发进展盘点

11月30日，BioNTech SE和RyvuTherapeutics达成全球合作，开发和商业化免疫调节性小分子候选药物。BioNTech将获得全球独家许可，将Ryvu的STING激动剂产品组合（包括作为单一疗法和治疗组合）作为独立的小分子开发和商业化。此外，BioNTech和Ryvu将共同开展药物发现和研究项目，针对BioNTech选择的独家靶点开发多个小分子项目，主要集中在肿瘤学中的免疫调节。

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根据协议条款，BioNTech将向Ryvu支付2000万欧元的预付费用，以换取Ryvu的STING激动剂组合作为独立小分子的某些权利，以及许可多个小分子项目作为多靶点研究合作的一部分的某些权利和选择权。此外，BioNTech已承诺进行2000万欧元的股权投资。

肿瘤免疫领域的一大突破口

免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为肿瘤治疗领域的新秀，改变了肿瘤治疗的格局。多种PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体相继上市，为更多的肿瘤患者带来了福音，也催生出许多“重磅炸 弹”。靶向肿瘤免疫的单抗主要能够提高T细胞免疫反应，然而在大多数情况下，患者对免疫检查点抑制剂的响应率仍然相对较低。肿瘤T细胞浸润的缺失或缺乏，这是所谓的“冷肿瘤”的特征。冷肿瘤的免疫治疗是一个巨大的挑战，因为没有建立或维持适应性免疫反应。

冷肿瘤与热肿瘤

干扰素基因刺激因子（Stimulator of Interferon Genes，STING）是人体自主性固有免疫系统的重要组成。STING蛋白是I型IFN生成过程中的中心蛋白，STING蛋白在免疫相关的胸腺、心、脾、胎盘、肺及外周血白细胞等组织细胞中高表达。二聚后的STING蛋白处于非激活状态，当受到诸如cGAMP、di-cGMP等环状核苷酸分子的刺激后由于构型发生变化而被激活。激活后的STING二聚体能招募TBK1蛋白至自身CTD结构域上，并介导TBK1对IRF3的磷酸化过程。研究开发靶向STING的新药可能有力地触发免疫系统，并突破肿瘤免疫抑制环境造成的障碍。

STING激动剂治疗肿瘤的机制

临床阶段

目前对STING激活剂产品的开发方向主要集中在五个方向：环状二核苷酸（cyclicdinucleotides,CDNs）小分子、非环状二核苷酸小分子、ADC、小分子+载体及工程菌。

临床阶段的STING激动剂

CDN小分子

合成环二核苷酸（CDN）是第一批进入临床开发阶段的STING激动剂。天然CDNs可以与STING 结合发挥激动剂的作用，但天然CDNs分子量相对较大、极性强且其磷酸二酯键易被酶水解，这些特性可能会限制其临床应用。在研发初期，开发者对天然CDNs的磷酸二酯键、核糖和碱基部分进行了变换，从而提高其生物活性及成药性，已有一些CDN化合物已进入临床试验中。

IMSA-101/GB492

IMSA-101/GB492是嘉和生物和ImmuneSensorTherapeutics联合开发的CDN小分子，目前处于I/IIa期临床研究阶段，也是目前进展最快的STING激动剂项目之一。目前没有公布在临床试验中的效果。在临床前研究中，IMSA101在在多种小鼠模型中显示出作为单一药物和抗PD-L1的强大肿瘤生长抑制作用。

ADU-S100/MIW815

ADU-S100/MIW815是一种Chinook Therapeutics和novartis合作开发CDN类小分子，可模拟 STING的天然配体激活人类STING蛋白，此前已经进入II期临床研究阶段，目前已暂停临床开发。

MK-1454和MK-2118

MK-1454和MK-2118都是Merck开发的合成CDN，目前两个项目的临床开发均已停止。

BI-1387446

BI-1387446是Boehringer Ingelheim开发的一种CDN类STING激动剂，目前处于临床I期研究阶段。目前没有公布在临床试验中的效果。临床前数据表明，BI-1387446有效且高度选择性地激活STING通路，导致剂量依赖性局部肿瘤控制和诱导肿瘤特异性免疫反应。在小鼠中，BI-1387466的施用导致全身抗肿瘤反应，通过与PD-1抑制剂组合而增强。

TAK-676

TAK-676是一种CDN类STING激动剂，目前处于临床I期研究（NCT04420884）中。其它多数CDN类小分子相比，TAK-676降低血清降解并增强渗透性，允许全身性静脉给药。在放疗后使用TAK-676可通过增加STING介导的IFN抑制剂释放来增强免疫应答，并进一步刺激T细胞介导的抗肿瘤免疫。目前没有公布在临床试验中的效果。

E-7766

E-7766是Eisai开发的CDN类小分子STING激动剂，目前处于I期临床研究阶段。目前没有公布在临床试验中的效果。在CT26的皮下和肝 脏肿瘤模小鼠模型中，10 mg/kg E7766可使90%的肿瘤消退并表现出肿瘤免疫记忆。

BMS-986301

BMS-986301是BMS开发的CDN类小分子STING激动剂，最初由IFM Therapeutics开发，目前处于I期临床研究阶段。目前没有公布在临床试验中的效果。在CT26或MC38小鼠模型中，以250μg（Q4D×3）剂量的BMS-986301单药治疗显示90%完全消退。在CT26模型中，BMS-986301与抗PD-1单克隆抗体的组合可提供80%的完全消退，而单独使用抗PD-1治疗时没有完全消退。

SB-11285

SB-11285是由Spring Bank Pharmaceuticals开发的CDN类小分子STING激动剂，用于治疗癌症和病毒感染，目前处于临床I期阶段。首次人体试验（NCT04096638）的目的是评估静脉注射（IV）单独给予SB 11285并与抗PD-L1单克隆抗体atezolizumab联合用于晚期实体瘤患者的安全性和有效性。初步分析表明，SB 11285在迄今为止测试的所有剂量水平中单独使用和与atezolizumab联合使用均具有良好的耐受性，包括5个剂量水平的单一疗法和3个剂量水平的组合，药代动力学（PK）符合快速细胞摄取的特征。临床前体内研究表明，SB-11285与环磷酰胺联合使用在肿瘤内、腹膜内或静脉注射给药后，在多种同系小鼠肿瘤模型中表现出持久有效的抗肿瘤反应，同时SB-11285处理组显示CD8T和NK细胞浸润到肿瘤和周围组织中，而没有全身炎症反应。

DN-015089

DN-015089是由上海迪诺医药科技有限公司自主研发的STING激动剂，目前处于Ia/Ib期临床研究阶段。2021年11月，中国的I期临床研究完成首例患者给药，目前没有公布相关临床及临床前效果。

VB-85247

VB-85247是由VENENUM Biodesign开发的STING激动剂，目前处于临床研究阶段。目前没有公布在临床试验中的效果。在卡介苗治疗无效的NMIBC小鼠原位肿瘤模型中，膀胱灌注VB-85247 显示出极 佳的疗效，达到100%的完全缓解。所有治愈的小鼠在不接受进一步的治疗的情况下接种的肿瘤细胞，显示免疫记忆效果。结果表明，VB-85247在治疗卡介苗无反应的NMIBC患者中具有潜在的应用价值。

非CDN分子

为了规避肿瘤内给药的局限性，研究人员开发了一系列具有稳定物理特性的STING激动剂，可以全身给药，已有几个非CDN类小分子进入临床试验。

SNX-281

SNX-281是Silicon Therapeutics开发的STING的非CDN类小分子激动剂，目前处于临床I期研究阶段。目前没有公布在临床试验中的效果。在临床前疾病模型中，SNX281单次静脉内给药可以完全消退小鼠大肠肿瘤（CT26）。SNX281在免疫缺陷小鼠中无法消退肿瘤，因而表明其抗肿瘤活性由免疫介导。此外，抗PD-1抗体与SNX281联合用药在多种肿瘤模型中均显示出卓越的抗肿瘤活性，并提高存活率。

GSK-3745417

GSK-3745417是GSK开发的STING的非CDN类小分子激动剂，2019年2月开启一项在难治性/复发性实体瘤患者中进行的临床I期研究，2022年9月新开适应症为复发或难治性髓系恶性肿瘤的I期试验。目前没有公布相关临床及临床前数据。

ONO-7914

ONO-7914是小野制药开发的STING的非CDN类小分子激动剂，目前处于I期临床研究阶段。评估ONO-7913在晚期或转移性实体癌患者中的耐受性、安全性和药代动力学（PK）及探讨其疗效和生物标志物的I期临床试验已完成，但目前没有公布相关临床及临床前数据。

HG-381

HG-381是成都先导先导基于DNA编码化合物库（DEL）技术及小分子新药研发平台开发的小分子STING激动剂，也是国内首 个进入临床阶段的非核苷酸类 STING 激动剂，目前处于临床I期阶段。目前没有公布相关临床及临床前数据。

KL340399

KL340399是科伦自主研发的非CDN类小分子化合物，目前处于临床I期研究阶段。该产品获得了静脉输注给药治疗晚期实体瘤适应症和经瘤内注射给药的浅表或可通过医学影像仪器辅助给药的局部晚期、复发或转移性实体瘤的临床许可。目前没有公布临床数据。临床前研究结果显示，KL340399能与人STING蛋白结合，激活STING信号通路，诱导Ⅰ型干扰素和抗肿瘤细胞因子表达，在多个荷瘤小鼠模型中表现出呈剂量依赖性显著抑制肿瘤生长，且具有与PD-L1抗体联用增效的潜质。在安全性评价中显示整体耐受性良好。

CRD-5500

CRD-5500是curadev研发的非CDN类小分子化合物，目前处于临床申报阶段。临床前数据显示，CRD-5500可以通过多种途径给药，也可作为曲妥珠单抗的抗体药物偶联物。静脉内和瘤内注射CRD-5500均可诱导小鼠CT26结肠癌模型表达人STING的肿瘤消退，当CRD-5500联合检查点抑制剂治疗时，这种抗肿瘤作用进一步放大。

ADC

XMT-2056

XMT-2056是Mersana Therapeutics开发的一种靶向 HER2 新型表位的免疫合成 ADC，目前处于临床I期研究阶段。在临床前模型中，XMT-2056 作为单一疗法在 HER2 高表达和 HER2 低表达模型中均显示出强大的抗肿瘤活性，并且当与多种批准的药物（包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、抗 PD-1 或曲妥珠单抗德鲁替康）联合使用时，已显示出增强的疗效。临床前数据还表明，XMT-2056具有使免疫记忆延长抗肿瘤活性的潜力。2022年8月，Mersana Therapeutics与GSK达成逾13.6亿美元合作开发协议。

TAK-500

TAK-500是takeda开发的一种CCR2靶向的免疫刺激抗体偶联物，目前处于临床I期研究阶段。TAK-500由临床阶段的STING激动剂TAK-676和靶向人CCR2的高亲和力抗体组成，旨在选择性地将STING激动剂TAK-676递送到CCR2阳性细胞。这种方法可实现全身递送，通过长时间暴露和选择性靶向CCR2+细胞来实现增强的活性。

小分子+载体

exoSTING

exoSTING通过Codiak专有的engEx平台开发的外泌体治疗候选药物，exoSTING目前处于1/2期临床试验阶段。exoSTING由过表达PTGFRN的工程外泌体组成，并装载环二核苷酸(CDN)小分子STING激动剂。利用外泌体的固有能力，选择性地将STING激动剂传递到抗原提呈细胞(APCs)。exoSTING选择性地激活肿瘤内部APCs中的STING通路，表现出比游离STING激动剂(FSA)更强的效力，且无需免疫消融。Codiak临床前研究的数据表明，当肿瘤内给药时，exoSTING产生有效的，靶向的和全身性的抗肿瘤免疫，而不会引起炎症细胞因子驱动的不良事件。

ONM-501

ONM-501是OncoNano正在开发的一种双功能STING激动剂，计划于2023年上半年启动首次人体试验。OncoNano Medicine利用pH活化胶束，经改造后可利用实体瘤酸度的普遍特性，使分子能够特异性地将递送到肿瘤微环境，同时尽量减少对正常组织的伤害。ONM-501封装内源性STING激动剂cGAMP与PC7A胶束提供双重“爆发”和“持续”的STING激活。肿瘤内给药的ONM-501作为一种对抗实体肿瘤的免疫疗法的机制和有效性已经在临床前模型中得到了证实。

工程菌

SYNB1891

SYNB1891是Synlogic开发的一种用于实体瘤和淋巴瘤肿瘤内治疗的研究药物，目前初于临床I期研究阶段。SYNB1891由大肠杆菌Nissle的工程合成生物菌株组成，可产生STING激动剂环di-AMP。这种机制可以通过激活APC和肿瘤抗原的呈递在启动抗肿瘤免疫应答中发挥关键作用。SYNB1891的细菌底盘还通过其他几种机制刺激先天免疫系统，包括通过Toll样受体（TLR），这可能会增加整体免疫反应的程度。

小结

- STING激动剂是肿瘤免疫领域的一大突破口，在临床前模型中，单用或与ICI联用都表现出强劲的抗肿瘤作用，且治疗过的小鼠出现免疫记忆性；

-STING激动剂的研发状态火热，默沙东、诺华、百时美施贵宝、葛兰素史克、勃林格殷格翰、武田、卫材、小野制药有管线布局，辉瑞、强生有专利布局。国内方面，科伦、先导的管线已进入临床，恒瑞、百济神州、齐鲁睿格、加科思有专利布局；

-STING激动剂产品开发方向有：CDN小分子、非CDN小分子、ADC、小分子+载体及工程菌，目前针对非CDN小分子和ADC的研究较多；

-目前进入临床的管线多，但对于临床数据的报导较少，STING激活剂的临床有效性及安全性未经系统验证。

参考来源

1. https://ryvu.com/2022/11/30/biontech-and-ryvu-therapeutics-enter-into-global-collaboration-to-develop-and-commercialize-immuno-modulatory-small-molecule-candidates/

2. Amouzegar A, Chelvanambi M, Filderman JN, Storkus WJ, Luke JJ. STING Agonists as Cancer Therapeutics. Cancers (Basel). 2021 May 30;13(11):2695. doi: 10.3390/cancers13112695.