要闻速递:歌礼NASH研发管线创新药ASC41(THRβ) II期入组顺利推进

美通社
2022-12-21 15:59:14

歌礼制药有限公司(香港联交所代码:1672,"歌礼")的全资子公司甘莱制药有限公司自主研发的甲状腺激素受体β(THRβ)激动剂ASC41用于治疗肝穿活检证实的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的52周II期临床试验入组顺利推进。ASC41 II期临床试验是由中国生物技术公司发起的目前进展最快的疗程为52周入组肝穿活检证实NASH患者的II期临床试验,于2022年10月初完成首例患者入组。全部患者入组预计于2023年第三季度底完成。


(相关资料图)

2022年12月19日,Madrigal Pharmaceuticals, Inc.公布了Resmetirom (MGL-3196) 疗程为52周的治疗肝穿活检证实的NASH患者III期临床数据。ASC41与Resmetirom临床试验方案对比见表1。

表1. 歌礼ASC41 II期试验 VS Madrigal Resmetirom III期试验

ASC41 II期Resmetirom III期
靶点THRβTHRβ
剂量

安慰剂、2毫克ASC41、4毫克ASC41,一天一次

安慰剂、80毫克Resmetirom、100毫克Resmetirom,一天一次
是否需要肝穿
治疗周期52周52周
入组人数180人约1000人
比例1:1:11:1:1
入组人群肝穿活检确证的NASH患者,纤维化程度为F1(不超过15%)、F2或F3,并伴有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)活动评分(NAS)≥4肝穿活检确证的NASH患者,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)活动评分(NAS)≥4并伴随1A(不超过3%)、IB阶段纤维化,总纤维化程度为F1的不超过15%;F3至少50%;其余为F2患者
组织学改善的疗效终点第52周NASH缓解至少达到非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)活动评分(NAS)降低≥2分(炎症或气球样变改善)且纤维化无恶化;或纤维化改善1分且非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)活动评分(NAS)无恶化第52周NASH缓解至少达到非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)活动评分(NAS)降低≥2分且纤维化无恶化;或纤维化改善1分且非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)活动评分(NAS)无恶化
次要关键终点第12、24和52周LDL-C下降比例第24周LDL-C下降比例

ASC41是歌礼自主研发的一款肝 脏靶向性前体药物,其活性代谢产物可选择性激活甲状腺激素受体β(THRβ)。2021年1月,歌礼宣布ASC41完成一项随机、双盲、安慰剂对照、单剂量和多剂量递增的I期临床试验,试验人群为65位低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)大于110 mg/dL的受试者。经过14天每日口服一次ASC41片剂治疗后,受试者的LDL-C显著降低 (https://www.ascletis.com/news_detail/175/id/454.html) 。2021年2月,歌礼宣布ASC41在超重和肥胖受试者中取得的良好的临床试验结果。数据表明经过14天每日口服一次ASC41片剂治疗后,受试者的LDL-C显著降低 (https://www.ascletis.com/news_detail/175/id/462.html) 。不同剂量的ASC41和Resmetirom每日口服一次治疗后,LDL-C降低数据比较见表2。

表2. 经14天每日口服一次治疗后,受试者的LDL-C降低:

ASC41 VS Resmetirom (非头对头)

LDL-C2毫克5毫克10毫克20毫克50毫克80毫克100毫克
ASC41*ASC41*Resme tirom**ASC41***Resme tirom**Resme tirom**Resme tirom**Resme tirom**
14天治疗后相对基线变化(平均值)%-32.8%-40.8%3.2%-44.8%8.8%-11.3%-25.4%-20.9%

* 数据来自 ASC41-I期研究

** 数据来自 Taub et al. Atherosclerosis 230 (2013) 373-380

***数据来自 ASC41-1b期研究

2021年9月,歌礼在美国完成了ASC41口服片剂的健康受试者药物相互作用和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者药代动力学(PK)的I期临床试验。ASC41主要通过CYP3A4代谢形成活性代谢物ASC41-A,ASC41-A是一种选择性甲状腺激素受体β激动剂。该临床研究结果表明ASC41/ASC41-A与NASH患者人群常用的抗抑郁药物(选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs),其中大部分为轻度/中度CYP3A4抑制剂)之间产生具有临床意义的药物相互作用的可能性小;ASC41/ASC41-A的药代动力学特征在健康受试者与NAFLD患者中无显著差异。

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