世界热点评！补体C5a抑制剂研究进展：阿伐可泮在国内报产，韦洛利单抗在美国提交治疗COVID-19感染的EUA申请

近日，「阿伐可泮硬胶囊」的5.1类新药进口申请获CDE受理。据悉，阿伐可泮（avacopan，商品名：Tavneos）是一款口服选择性补体C5a受体（C5aR）抑制剂，2021年10月被FDA批准，用于与标准疗法（糖皮质激素）联合治疗抗中性粒细胞胞浆自身抗体相关性血管炎（ANCA-AAV），尤其是显微镜下多血管炎（MPS）和肉芽肿伴多血管炎（GPA）。

(资料图片仅供参考)

抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（ANCA-AAV）是一组罕见的原发性系统性坏死性小血管炎，包括肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA），其中补体通路的过度激活进一步激活中性粒细胞，导致炎症和小血管破坏。ANCA-AAV临床表现多样，可累及肾 脏、皮肤、关节等多个器官，且具有自发性复发倾向。

目前，ANCA-AAV的治疗包括非特异性免疫抑制剂（环磷酰胺或利妥昔单抗），联合每日糖皮质激素（GC）长期给药，这可能导致显著的临床风险，包括因感染导致的死亡。目前迫切需要替代或显著减少治疗AAV所用GC剂量的治疗方法。

Avacopan可通过阻断破坏性炎症细胞如中性粒细胞表面的促炎性补体系统片段C5aR，阻止这些细胞因C5a激活而对机体造成伤害，被开发用于治疗ANCA-AAV、C3肾小球病（C3G）、化脓性汗腺炎（HS）和狼疮性肾炎。

Avacopan由ChemoCentryx（2022年被安进以37亿美元收购）和开发，2016年Vifor Pharma（已被CSL公司收购）以总价1.1亿美元获得其美国以外市场的全球独家权益，2017年6月Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma（VFMCRP，是Vifor Pharma与费森尤斯医疗（Fresenius Medical Care）的合资公司）将Avacopan在日本的开发和商业化权益授予KISSEI Pharma。

Avacopan是十年来FDA批准的首 个ANCA-AAV药物，也是FDA批准的首 款口服补体C5a受体抑制剂。据公司财报，2022 年第一季度 Tavneos 在美国的销售额为 540 万美元。

补体系统中的 C5a 具有强烈的趋化作用，可以诱导中性粒细胞、嗜酸粒细胞和单核细胞向炎症部位的移动。而且，C5a 对免疫应答有明显增强作用，可诱导单核细胞分泌 IL-1、IL-6、IL-8 及 TNF-α等细胞因子。

目前，全球已出现多款在研C5a靶向药物，如韦洛利单抗、STSA-1002和TJ210001等。

►韦洛利单抗（Vilobelimab，IFX-1）是一种抗人补体因子C5a的单克隆抗体首 创新药，可高效阻断C5a的生物活性，并在人体血液中对其靶点表现出高度选择性。临床前研究表明，韦洛利单抗通过特异性阻断作为炎症反应关键“放大器”的C5a来控制炎症反应驱动的组织和器官损伤。韦洛利单抗是第一个进入临床开发阶段的抗C5a单克隆抗体，在不同疾病环境下的临床试验中表现出良好的耐受性，被开发用于坏疽性脓皮病、新冠重症以及皮肤鳞状细胞癌等疾病。今年9月InflaRx N.V.向FDA提交了韦洛利单抗治疗危重型新冠肺炎的紧急使用授权（EUA）申请。

►STSA-1002是舒泰神自研发的一款靶向C5a的重组抗人C5a IgG1全人源单克隆抗体，通过特异性结合过敏毒素 C5a，使 C5a 丧失结合受体的能力，阻断 C5a 诱导的生物学功能，如中性粒细胞趋化、脱颗粒和氧呼吸爆发等，同时不影响 C5裂解及膜攻击复合物（MAC）的形成，保留补体系统的溶菌、杀菌功能。目前，该药治疗COVID-19、ANCA-AAV的临床试验申请已在美国获批。

►TJ210001（TJ210/MOR210）是天境生物与MorphoSys公司合作的拮抗型C5aR单克隆抗体，通过与C5aR1的N端结合，阻断C5a和C5aR1的相互作用，抑制表达C5aR1的靶细胞的激活和迁移，从而起到肿瘤抑制的作用。临床前研究表明，TJ210/MOR210与免疫检查点抑制剂联用具有很好的抗肿瘤活性。在体外研究中，高C5a浓度下也观察到其能长时间阻断C5a/C5aR活性。在非临床安全性研究中，TJ210/MOR210显现出良好的安全性，在最高测试剂量下无不良反应。