全球今日讯！口服药物吸收促进剂的研究进展

口服给药是最常用、最方便的给药途径。但是，受限于药物分子本身的理化性质（如溶解度、稳定性等）、药代动力学特征以及人体胃肠道复杂的生理屏障（如消化液pH值、酶屏障、黏膜屏障和上皮细胞屏障等）的制约，许多药物分子难以充分发挥临床治疗效果。因此，口服制剂的开发需关注药物生物利用度。提高消化道通透性被认为是提高口服药物生物利用度的最有效策略。为提高消化道通透性，常在制剂处方中添加吸收促进剂。吸收促进剂是一类制剂功能性辅料，可通过改变细胞膜的结构或打开细胞间的紧密连接来改善药物在胃肠道中的透过性，提高制剂的口服生物利用度，在中药及生物大分子药物的口服递送系统中有着广泛的应用。

吸收促进剂的种类

1. 表面活性剂

(资料图)

表面活性剂常用作吸收促进剂，一方面可提高药物的表观溶解度，进而提高亲脂性药物口服递送效率，另一方面可减少Ⅱ相代谢酶尿苷磷酸-葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶和Ⅰ相代谢酶细胞色素P450酶对药物的代谢作用，还可破坏消化道紧密连接、改善细胞膜流动性、促进肠淋巴转运吸收、增强药物与上皮细胞的亲和性，进而增加药物在消化道的渗透效率。

1.1 辛酸钠及其衍生物

8-（2-羟基苯甲酰胺基）辛酸钠（SNAC）为辛酸钠衍生物，可与药物分子以非共价键形式结合形成复合物，增加药物的亲脂性，利于吸收，SNAC提高胃肠道上皮细胞膜通透性可能还与细胞膜微扰、流化及药物活性成分的溶解度变化有关。有研究表明，SNAC可促进奥曲肽在人结肠黏膜中渗透，而对人黏膜无明显损伤，也未观察到与SNAC相关不良反应的增加。Emisphere Technologies，Inc.开发了一种用于维生素B12缺乏症的口服剂型Eligen B12，就是在处方中加入SNAC作为吸收促进剂。索马鲁肽是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动药，用于治疗糖尿病。2019年9月，美国FDA批准诺和诺德公司索马鲁肽片（Rybelsus）上市，为2型糖尿病的治疗开启了新篇章。Rybelsus通过添加小分子吸收促进剂SNAC，提高了索马鲁肽的胃肠道渗透率、增加了其血浆暴露量，明显提高了索马鲁肽的口服生物利用度，使多肽口服从不可能变为可能。

辛酸钠可改变胃肠道膜流动性及增加细胞中蛋白质的释放，进而增强细胞通透性。以色列Chiasma公司基于辛酸钠的特性创建了TPE技术吸收促进平台，利用该技术成功制备了口服奥曲肽，其制剂处方由中链脂肪酸、辛酸钠和其他辅料组成，与奥曲肽在油质悬浮液中结合，然后将其封装在pH依赖的聚合物肠溶涂层中。2020年6月，美国FDA批准生长抑素类似物奥曲肽肠溶胶囊（Mycapssa）上市，用于肢端肥大症患者的长期维持治疗。Mycapssa使用TPE技术，利用肠溶胶囊保护奥曲肽在胃中免于降解，再利用吸收促进剂辛酸钠瞬时、可逆地打开肠道细胞间的紧密连接，增加药物的旁路转运，提高口服生物利用度。Mycapssa（规格20mg）口服1粒与皮下注射奥曲肽（0.1mg）的生物利用度相当。

1.2 癸酸钠及其衍生物

癸酸钠主要通过活化磷脂酶，引发细胞中Ca2+的释放，进而提高细胞内Ca2+浓度，引发肌动蛋白收缩，从而增加药物经细胞旁路的转运。此外癸酸钠可改变肠上皮细胞紧密连接，打开细胞旁通道，这种效应很可能会导致细胞旁电阻的降低，进而增加小分子药物的通透性。

爱尔兰Merion Pharmaceuticals公司基于癸酸钠创建了GIPETTM胃肠渗透增强技术平台，主要用于促进低分子肝素、培美曲塞、双膦酸盐和酰基的膜透过性。有研究显示，癸酸钠可增加离体大鼠结肠和空肠黏膜中胞外标记物的通量，在较高浓度下，消化道膜仅出现轻度扰动，安全性良好；癸酸钠还可调节猪空肠黏液的黏弹性，保留黏液的凝胶状结构，而不改变流变性。

1.3 烷基糖苷类

烷基糖苷为非离子表面活性剂，具有高效低毒、可生物降解的特点。烷基糖苷类吸收促进剂可通过加速生物膜流动和加强细胞膜内吞作用，加快对药物的摄取，也可短暂打开细胞之间的紧密连接，促使药物通过消化道膜。研究发现，烷基糖苷类吸收促进剂可促进普萘洛尔、甘露醇、替卢多诺酯等小分子化合物和胰岛素等大分子药物的吸收，且发现吸收能力与烷基糖苷类吸收促进剂浓度呈正相关。2020年1月，FDA批准Neurelis公司研发的地 西 泮鼻腔喷雾剂（商品名：VALTOCO）上市，该制剂处方中使用烷基糖苷作为吸收促进剂，证明烷基糖苷类吸收促进剂安全性良好，临床试验表明，烷基糖苷类吸收促进剂促透效果较好，VALTOCO中地 西 泮可有效透膜吸收。

1.4 其他

常用的表面活性剂类吸收促进剂还包括十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、月桂酸酯、酰基肉碱和胆盐等，它们可通过瞬时开启细胞紧密连接或增加药物亲脂性来提高口服制剂的生物利用度。肉碱中长链脂肪酸酯具有理想的增强口服药物透过胃肠道上皮细胞性能，且起效快。美国Unigene公司开发的口服甲状旁腺激素，处方中加入了月桂肉碱作为吸收促进剂，该制剂在增加骨量生长方面效果良好，在Ⅱ期临床试验中比注射甲状旁腺激素更有效。Unigene开发的口服制剂中另一种常用吸收促进剂胆盐，如牛磺胆酸钠，其不仅可改善药物溶解性，还可增加肠道通透性。

2. 螯合剂

螯合剂可直接通过降低膜完整性，增加膜流动性，或通过改变肠道pH，抑制上皮转运蛋白，干扰肠上皮细胞之间存在的Ca2+及其维持细胞间隙结构特征的能力，随后打开紧密连接，来增加药物的渗透性。如依地酸二钠（EDTA）通过调节肠道内Ca2+含量，进一步影响细胞间紧密连接，并降低上皮细胞电阻，从而促进药物穿过消化道细胞膜进入血液循环，因此，EDTA也常作为BCS Ⅲ类口服药物的吸收增强剂，其促进吸收作用较明显，但屏障恢复相对缓慢。

Oramed公司的POD技术中将EDTA作为吸收促进剂使用，该公司应用POD技术开发的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物ORMD-0901在模型猪及模型犬中均表现出良好的耐受性且降血糖作用显著。

3. 多肽类

多肽类吸收促进剂生物相容性较好，其中应用较多的是穿膜肽，包括天然多肽、两亲性多肽及阳离子多肽。细胞穿透肽属短肽，能穿过生物膜进入细胞，也可以共价或非共价的方式携带不同类型的活性物质进入细胞，如小分子药物、多肽等。由于穿膜肽还富含碱性氨基酸残基，这使它能与带负电荷的细胞表面分子发生静电作用，因此可增加药物局部浓度，促进药物吸收。

4. 壳聚糖及其衍生物

壳聚糖是目前使用较普遍的一种无毒、生物相容性良好的吸收促进剂，其可通过打开上皮细胞间紧密连接，并通过促进药物与细胞膜负电荷相互作用，或通过细胞旁路径改善亲水性药物的吸收。

5. 聚酰胺-胺型树枝状大分子（PAMAM）

PAMAM是一类对口服药物有显著促进吸收作用的大分子聚合物。第四代PAMAM（G4.0-PAMAM）被不同分子量的聚乙二醇（PEG1000，2000，5000）修饰，可形成一系列PAMAM-PEG聚合物，胺基的减少及外层PEG作为保护层进一步降低了细胞膜毒 性，提升了生物安全性。PAMAM-PEG2000作为一种潜在安全无毒的肠道吸收促进剂，可改善低渗透性、低溶解性化合物的吸收。

6. 生物黏附材料

生物黏附材料主要为亲水性材料，常含有大量的可形成氢键的基团，可长时间黏附在人体组织的黏膜表层，增加药物局部浓度，扩大细胞两侧药物浓度差，促进药物透过消化道膜进入血液循环。研究人员以卡波普、果胶、羧甲基纤维素钠共混物设计了艾塞那肽黏膜黏附制剂，该制剂不但增加了口服多肽药物的吸收，还能通过控制艾塞那肽的释放来延长药物半衰期。当该制剂递送的艾塞那肽半衰期为对照组的2倍时，相对生物利用度比对照组提高了80倍。

近年来，吸收促进剂在药物制剂开发和临床应用中已获得较大发展，人们对其化学结构、作用机制和应用范围进行了广泛深入的研究。吸收促进剂在中药制剂和生物大分子制剂中应用较多。中药口服方便，患者依从性较好，但口服后胃肠道吸收较差，因此常在处方中加入吸收促进剂以增强中药有效成分在胃肠道细胞膜的通透性。生物大分子药物亲水性强且难以透过消化道，故口服生物利用度普遍较低，已上市的生物类制剂多数为注 射 剂品种，但注射给药时患者依从性较差。在口服索马鲁肽成功上市后，国内外企业在多肽和蛋白质药物口服给药领域加大投入，已开发出多种可提高大分子药物口服吸收生物利用度的吸收促进剂，展现出巨大的发展潜力。尽管国内外对口服制剂中的吸收促进剂进行了大量研究，并推动了一些药物的上市，满足了患者的差异化临床需求，但吸收促进剂的实际应用仍存在不少问题，真正能运用于临床的含吸收促进剂的制剂较少。科学选用吸收促进剂，合理设计处方，充分利用促吸收技术，开发出具有显著临床优势、安全性良好的口服药物，是药物研究人员接下来努力的方向。

参考文献：

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作者简介：沙罗，中药研发工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，致力于中药新药的研究开发。