第三个适应症！罗氏恩曲替尼NTRK突变儿童实体瘤适应症拟纳入优先审评

5月24日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，罗氏（Roche）递交的恩曲替尼胶囊的新适应症上市申请拟纳入优先审评，拟用于NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤儿童患者。公开资料显示，恩曲替尼是一款靶向泛TRK及ROS1酪氨酸激酶的强效选择性抑制剂，已在中国获批治疗实体瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）等适应症。

恩曲替尼（entrectinib）是一款靶向泛TRK蛋白及ROS1酪氨酸激酶的强效选择性的抑制剂，具有中枢神经系统（CNS）活性，能够穿过血脑屏障，通过阻断ROS1和NTRK激酶的活性，造成ROS1阳性或NTRK阳性癌细胞死亡。2022年7月，恩曲替尼首次在中国获批，用于治疗携NTRK融合基因阳性实体瘤患者；2022年8月在中国获批用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

【资料图】

NTRK基因家族，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，任何一个基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就会导致癌细胞异常活性，驱动肿瘤的发生。比如目前，婴儿纤维肉瘤，先天性中胚层肾病和分泌性乳腺癌都显示出ETV6-NTRK3融合，就是ETV6和NTRK3基因发生了融合，以及TPM3-NTRK1，就是TPM3和NTRK1基因发生了融合。

目前已发现NTRK融合存在于超过25类癌症中，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等，成人和儿童患者都可能存在。其中，NTRK在成人分泌型乳腺癌和涎腺分泌样癌，及婴儿纤维肉瘤的突变频率高达75%。

图片出自全球肿瘤医讯

ROS1是一种编码受体酪氨酸激酶的基因，与间变性淋巴瘤激酶（ALK）结构相似，是NSCLC明确的一种少见驱动基因，中国人群中的发病率在1%-3%之间，融合（重排）是ROS1基因的主要变异类型。ROS1融合阳性NSCLC患者在疾病确诊时，发生CNS转移的患者比例高达40%。

恩曲替尼在一项名为STARTRK-NG的1/2期研究中取得积极结果，证明了该药用于21岁以下儿童和青少年NTRK、ROS1或ALK基因融合阳性的复发/难治性实体瘤患者的疗效。35例患者接受恩曲替尼治疗并进行疗效评估，中位年龄为7岁（4.9个月~20岁）。17例基因融合阳性者客观缓解率（ORR）为76%（13/17），其中原发性CNS肿瘤患者的ORR为70%（7/10），颅外实体瘤患者的ORR为86% （6/7）。恩曲替尼在儿童和青少年患者中的总体安全性与既往观察结果一致，试验中最常见的不良事件为贫血和体重增加。

TRK抑制剂：第一代两强争霸，新一代强势涌入

目前，全球上市的用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个，分别是拜耳的拉罗替尼（2018年11月被FDA批准上市）以及罗氏的恩曲替尼（2019年8月被FDA批准上市）。

经拉罗替尼或恩曲替尼第一代TRK抑制剂治疗后，可能会出现一定的靶向耐药（主要涉及NTRK1/NTRK3）及脱靶耐药现象。幸运的是，某些耐药突变可以被第二代TRK抑制剂克服（进入临床的TRK抑制剂详见下表），包括已经进入临床3期的Repotrectinib（TPX-0005）和Taletrectinib，临床2期的Selitrectinib（LOXO-195）和ICP-723等。未来将会有更多TRK抑制剂"涌入"，而针对

TRK抑制剂耐药机制的探索和临床研发，耐药问题也有望得到进一步解决。

国内外TRK抑制剂研发情况整理

瑞普替尼（Repotrectinib）

Repotrectinib是美国Turning Point Therapeutics公司开发了一种新一代口服多靶点靶向药，由再鼎医药引入国内，享有大中华区（包括中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾）的独家开发及商业化权。Repotrectinib是一种经过特殊设计的低分子量大环TKI，具有高度选择性，对ROS1，NTRK和ALK具有很高的效力。最重要的是，repotrectinib 能够克服临床中出现的所有已知ALK，ROS1和NTRK耐药问题。目前Repotrectinib在ROS1、NTRK和ALK阳性的各类实体瘤中显示出强大的抗癌活性。此前，Repotrectinib已获七项FDA加快审批通道认定，包括2项突破性疗法认定。今年5月，瑞普替尼（Repotrectinib）被CDE纳入优先审评，适应症为治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

他雷替尼（Taletrectinib）

Talectrectinib是新一代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂，可穿越血脑屏障，用于治疗一线或二线治疗ROS1突变阳性肺癌以及NTRK融合实体瘤患者。2022年3月1日，信达生物与葆元医药共同宣布，他雷替尼（Taletrectinib，DS-6051b，AB-106）已经被中国国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）列入突破性治疗药物名单，用于既往未接受过ROS1抑制剂治疗的、以及接受过ROS1抑制剂治疗的ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者。

Selitrectinib

Selitrectinib是Loxo Oncology公司开发的新一代TRK抑制剂。此前，这款"广谱"抗癌药已经在治疗携带NTRK基因融合的实体瘤患者方面显示出优异的疗效，并且它还能够治疗对口服TRK抑制剂拉罗替尼产生抗性的实体瘤患者。根据selitrectinib在早期临床试验中展现的结果，在20名已经接受过一种TRK抑制剂治疗，并且对它产生抗性的实体瘤患者中，候选药获得了45%的客观缓解率（ORR）。这一研究虽然还处于早期临床阶段，但是它表明selitrectinib可能帮助解决那些对已有TRK抑制剂产生抗性的实体瘤患者的未竟医疗需求。

根据clinicaltrials.gov网站，目前该产品正在儿童和成人癌症患者中进行一项包括剂量递增和扩展的1期试验与2期试验两个部分的研究。

ICP-723

ICP-723是诺诚健华在全球拥有自主知识产权的1类创新药，用于治疗携带 NTRK融合基因的晚期或转移性实体瘤，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌、肉瘤等，以及对第一代TRK抑制剂产生耐药的患者。在II期推荐剂量（RP2D）水平进行治疗的NTRK基因融合阳性的患者中，ICP-723显示了良好的安全性和有效性。在青少年患者中首次开展临床研究后，诺诚健华也将ICP-723扩展至儿童患者（2周岁到12周岁）。在2022年ASCO大会上公布了ICP-723初步临床数据，17 名处于 I 期剂量递增的患者接受 ICP-723 治疗，其中6名为NTRK融合阳性的患者。6例NTRK融合患者中，总客观缓解率（ORR，靶病灶缩小30%以上）为66.7%（4例），疾病控制率（DCR）高达100%，这意味着6例NTRK融合阳性的患者在接受ICP-723治疗后，病情都得到了有效控制，病灶稳定或显著缩小。值得一提的是，1名脑转移的患者也达到了部分缓解，脑部靶病灶从 10 毫米缩小到 3 毫米。并且所有达到部分缓解的患者在数据截止时仍持续响应。

参考来源

1. CDE官网

2. 罗圣全®又一新适应症在中国获批！ROS1阳性非小细胞肺癌患者再获新希望. Retrieved Aug 15 , 2022.

3. Ami V. Desai, et al. Updated entrectinib data in children and adolescents with recurrent or refractory solid tumors, including primary CNS tumors. 2020 ASCO Annual Meeting.

4.https://www.innocarepharma.com/en/media/press- release/20210831/

5.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.3106