奥雷巴替尼再次纳入突破性治疗品种，进军罕见胃肠间质瘤

近日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示，由信达生物与亚盛医药合作的原创1类新药奥雷巴替尼（曾用名：耐克替尼；商品名：耐立克®）纳入突破性治疗品种，治疗既往经过一线治疗的琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase, SDH）缺陷型胃肠道间质瘤（GIST）患者。

一项在中国进行的开放性、多中心的Ib/II期研究，旨在评估奥雷巴替尼在TKI耐药的局部晚期或转移性GIST患者中的安全性、耐受性、PK、和抗肿瘤活性。截至2023年1月15日，共入组SDH缺陷型GIST患者20例。患者中位年龄为30岁（14-56）。奥雷巴替尼采用20-50 mg（50 mg剂量组n=6；40 mg剂量组n=8；30 mg剂量组n=6），隔日给药（QOD）的方式，28天为一个治疗周期。研究数据显示：20例SDH缺陷型GIST患者的中位治疗时间为7.8（1.81 ~ 42.3）个月，其中5例患者获得PR。在接受奥雷巴替尼治疗16周以上的16例可评估疗效的患者中，临床获益率（CBR；CBR = CR + PR + SD > 16周）达93.8%（15/16）。奥雷巴替尼的最长的治疗持续时间达42个月。该临床研究也因此连续两年入选美国临床肿瘤学会（ASCO）年会展示。

2021年11月，NMPA通过优先审评审批程序附条件批准奥雷巴替尼的上市申请，用于治疗任何TKI耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的慢性期慢性髓性白血病（CML-CP）或加速期CML（CML-AP）的成人患者。

(资料图)

这是奥雷巴替尼第二次获CDE纳入突破性治疗品种。此前于2021年3月，该品种首次获纳入突破性治疗品种，用于治疗一代和二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药和/或不耐受的慢性期慢性髓性白血病（CML-CP）患者。该适应症的上市申请于2022年7月获NMPA受理并被纳入优先审评程序。

关于胃肠间质瘤及其靶向药

胃肠道间质瘤（Gastrointestinal stromal tumours, GISTs）是一种发生在胃肠道的间质肿瘤，是最常见的软组织肉瘤。多数GIST患者的中位发病年龄为60 - 65岁，约40%的患者在确诊时发生局部扩散，10-20%的患者确诊时发生肝、腹膜 、大网膜等远端转移。对于晚期或不可切除的GIST患者，手术切除的复发率高达50%，传统化疗的5年生存率低于10%。约80%的GIST患者携带KIT基因突变，约10%的患者携带PGDFRA基因突变。近20年来，针对KIT和PGDFRA基因精准靶向治疗的临床研究取得了众多突破，改变了GIST 患者的治疗模式。

2002年，伊马替尼（Imatinib）获得FDA批准上市，转移或不可切除的GIST患者迎来了曙光。中位无进展生存期（mPFS）约2年，中位总生存期（mOS）接近5年。但是，约50%的患者用药2年后出现耐药症状。这主要由KIT基因13、14、17和18号外显子的继发突变引起，此外，PGDFRA基因的18号外显子D842V突变还可介导伊马替尼原发性耐药。

舒尼替尼（Sunitinib）和瑞戈非尼（Regorafenib）是伊马替尼耐药后的标准二、三线治疗药物，客观缓解率分别为5.4%和7%，mPFS不超过6个月。舒尼替尼和瑞戈非尼的作用机制与伊马替尼相似，都是竞争性地结合ATP结合区域，容易出现耐药。因此晚期GIST患者的治疗需求远远没有得到满足。

2020年FDA批准上市的四线治疗药物Ripretinip和精准靶向药物Avapritinib为晚期GIST患者带来了新的希望，标志着GIST进入精准治疗的新纪元。

Ripretinip（瑞派替尼）是一种酪氨酸激酶开关控制抑制剂，由Deciphera开发，再鼎医药获得了其在中国的权益。Ripretinip通过双重作用机制来调节激酶开关和活化环，从而广泛抑制KIT和PDGFRα突变激酶。Ripretinip可抑制GIST中的KIT外显子9、11、13、14、17和18的原发和继发突变，以及外显子17 D816V原发突变，还抑制GIST部分人群中的PDGFRα外显子12、14和18中的原发突变，包括外显子18 D842V突变。2021年瑞派替尼获国家药监局批准上市，用于治疗已接受过包括伊马替尼在内的3种及以上激酶抑制剂治疗的晚期胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。

Avapritinib（阿伐替尼）是一种口服、强效、高选择性的 KIT 和 PDGFRA 抑制剂，由Blueprint Medicines Corporation(BPMC.US) 开发，基石药业获得了avapritinib大中华地区的独家开发和商业化权利。Avapritinib分别于2020年1月和9月获美国FDA和欧洲EMA批准上市，并于2021年在中国获批上市，用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的不可手术切除或转移性GIST成人患者。

然而，在SDH缺陷型GIST这一罕见的亚型GIST治疗领域，却存在巨大的、未被满足的临床需求。据悉，SDH缺陷型GIST患者通常对现有的TKI药物不敏感，虽然早期的局限性患者可通过手术治疗，但大部分患者仍然会复发。目前尚无针对复发和晚期SDH缺陷型GIST患者的标准治疗方案，5年无事件生存率（EFS）仅为24%。期待在后续的临床试验中进一步验证奥雷巴替尼在SDH缺陷型GIST患者中的疗效，改变该亚型GIST目前无药可用的现状。

参考来源

1.CDE官网

2.信达生物官网

3.亚盛医药官网

4.Qiu H, Zhou Z, Zhou Y, et al. Antitumor activity of olverembatinib (HQP1351) in patients (pts) with tyrosine kinase inhibitor (TKI)–resistant succinate dehydrogenase (SDH)–deficient gastrointestinal stromal tumor (GIST). J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 11540)

5.Mantese G. Gastrointestinal stromal tumor: epidemiology, diagnosis, and treatment. Curr Opin Gastroenterol. 2019; 35(6): 555-559.

6.Call JW, Wang Y, Rothschild S, et al. Treatment responses in SDH-deficient GIST. LRG Science, https://liferaftgroup.org/2019/08/treatmentresponses-in-sdh-deficient-gist-2/(2019, accessed 4 May 2022).

7.Weldon CB, Madenci AL, Boikos SA, et al. Surgical Management of Wild-Type Gastrointestinal Stromal Tumors: A Report From the National Institutes of Health Pediatric and Wildtype GIST Clinic. J Clin Oncol. 2017; 35(5): 523-528.