案例分析之瓶口尺寸引发的变更

最近公司一无菌冻干制剂的内包材供应商反映他们生产西林瓶尺寸发生了变化，原因是原供应商的制瓶设备发生更新，旧设备已属于落后产能，必须淘汰，并且我单位使用的西林瓶口径目前已属于小尺寸。最终供应商提前通知我厂瓶口尺寸发生变化，内径减少约0.1mm。供应商提前通给我们备了三个月的货，三个月后将完全生产新尺寸的小瓶。供应商还给我们提供了变更尺寸后的5个批次的试机用物料。在拿到试机物料后，我们在第一时间进行了试机。灌装没有问题，但压塞时，跳塞现象发生的较多，不得已我们也把原来的胶塞规格也微调了一下，但胶塞供应商没有变化，所幸供应商提前通知了我们。鉴于此种情况，我车间出于对产品质量安全性的考虑，还是发起了变更。也按照相应等级的变更进行了报备案。

(资料图片)

变更简述如下：因我单位XYZ产品的西林瓶口尺寸、胶塞尺寸发生改变，特申请变更。根据相关法规以及公司变更管理规定，本次变更类别属于供应物料类别，与产品直接接触，属于关键物料。根据变更指导原则，此次变更也属于变更包装材料和容器，包装材料和容器的变更可能对药品的鉴别、规格、质量、含量或效价等涉及到药品安全性或有效性的相关因素产生不良影响，取决于制剂的给药途径、包装材料和容器的性能以及包材成分和制剂之间相互作用的可能性。提出变更申请。

车间负责人、质量负责人、采购部门及相关部门商议后，进行了初步的风险评估，也就是头脑风暴法，并依所相关指导原则进行了判定，最终质量部门同意执行此次变更。

质量部变更管理人员根据相关法规对变类别进行判定，要求如下：

无菌原料药容器尺寸和/或形状的变更，应属于中等变更，应列出变更后包装材料的质量标准，以及在已上市产品中已有使用的依据。变更前后包装材料相关特性的对比数据，如对水蒸气的渗透能力。按照现行质量标准，对变更后连续生产的三批样品进行检验。对变更后首批样品进行加速试验 3 个月的稳定性研究及长期稳定性研究，并与变更前产品的稳定性情况进行比较。

依据此次变更，由质量部门牵头制定了变更实施方案，简要概述如下:

包材清洁

对变更后包材（包括西林瓶和胶塞）的清洁效果进行评价，考察清洁程序的有效性，并进行清洁后的内毒素含量检测在进行工艺验证时，同步进行清洁效果验证。如果清洁不彻底需要重新制定新的清洁规程。负责人：XXX车间小A。

灭菌验证

进行包材的灭菌验证、除内毒素验证，鉴于供应商发生了设备变化，所以加上了此部分内容。负责人：验证部小V。

质量标准

制定新的包材检验质量标准，对新的规格包材的接受标准进行明确。负责人：质量部 小B。

资质审查

对供应商资质进行审查，查看供应商在更换设备后的最初生产产品的质量考察情况，成品率如何，还应派人到生产现场进行动态情况审查，检查设备确认情况、每班生产情况，主要是物料材质和尺寸的控制情况。负责人：质量部小C。

检验记录

新包材的检验记录起草，如果记录不适用于新包材，则需重新制定新的检验记录。负责人：检验部小D。

产品工艺

修订本产品工艺规程、批记录、起草工艺验证方案。负责人：XX车间小A。

工艺验证

以上工作要求在4周内完成，上述工作完成后，由车间进行一个批次的空白生产，查看生产连续性，并进行密封性检测。合格后进行连续三个批次的工艺验证，并取样进行三批加速、长期稳定性考察。并进行与变更前的品种比对。因些次不涉及物料材质变化，所以本次考察不再进行相容性研究。负责人：XX车间小A，留样室小E。

变更跟踪

所有相关人员在变更实施计划表完成后，根据时间节点完成相关工作，并上报完成日期，变更跟踪：列出涉及的产品名称及变更的最初三批产品的产品批号，特殊情况或不可抗力原因导致不能按期完成的，必须及时说明原因。

最终结果判定关键点是，质量标准是否已修订？质量审计是否通过？质量协议是否重新签订？稳定性试验是否符合规定？工艺验证是否符合规定？

变更过程跟踪人：质量部小G