全球看点：FDA成功案例、CDE大力推荐：MIDD如何加速新药研发？

药智网

2022-10-24 16:13:05

随着创新药政策鼓励与仿制药集采的常态化，不到10年的时间，国内传统药企转型升级、新兴创新药企如雨后春笋蓬勃发展，加入到创新药竞争赛道的企业越来越多。

如何让药物创造变得容易？MIDD很好解决这一问题。

MIDD（模型引导的药物研发）可以在传统经验的基础上进一步提升研发成功率，已具备较多成功案例（包括大家耳熟能详的奥希替尼、帕博丽珠单抗），近年来CDE也在鼓励推荐，是未来药物研发所必不可少的重要手段。目前走在前列的技术型创新公司有晶泰科技、望石智慧、凡默谷、创腾科技、泰格医药、安渡生物等，请看下文。

(相关资料图)

25%的1类创新药研发在用，MIDD是什么？

MIDD即“模型引导的药物研发”（略有别于早年的MBDD----基于模型的药物研发），通过采用建模与模拟技术对生理学、药理学以及疾病过程等信息进行整合和定量研究，从而指导新药研发和决策。

建模与模拟，在药物研发及其全生命周期管理中的应用涉及多个方面，涵盖从非临床到临床研究以及上市后临床再评价的各个阶段，具体如下图所示。

图1 建模与模拟技术在药物研发生命周期中的应用示意图

图片来源：CDE《模型引导的药物研发技术指导原则》

药物发现阶段，可用于发现并证明靶标与候选药物的结合能力；临床前开发阶段，可以做一些体内外相关，从而对安全性和有效性进行评价，并进一步计算FIH剂量；临床开发阶段，可用于优化给药方案（如剂量爬坡设计、给药间隔等），为后续临床试验推荐剂量以及为说明书提供支持证据，并尽可能减免开展相同剂量的确证性临床研究等等。

有研究统计，2018年NMPA批准的1类创新药中，约1/4运用了MIDD相关研究方法，另有1/3的品种被要求在上市后研究中开展MIDD相关分析；2019年NMPA新批准的抗肿瘤新药中，约70%开展了Pop PK等方面的研究，且进口品种的使用率明显高于国内品种。

CDE发布的相关指导原则有哪些？

2020年8月，CDE发布关于公开征求《模型引导的药物研发技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知；2020年底，CDE发布《模型引导的药物研发技术指导原则》，正式落地执行。

图2 CDE官网发布《模型引导的药物研发技术指导原则》

图片来源：CDE官网

2022年7月CDE发布关于“模型引导的药物研发（MIDD）”在新药研发企业的实践情况调研问卷，其中强调“临床药理学研究对于新药研发具有重要意义”，“建模与模拟技术的应用越来越广泛，对于提高新药研发效率和指导决策制定等具有重要作用”，也就是说，模型引导的药物研发，在创新药的开发方面，权重相对较大。部分相关指导原则如下表所示。

表1 模型相关的指导原则部分列表

FDA成功案例，K药、9291

有研究证实，从FDA公开的创新药审评报告看，提交新药注册申请的品种几乎全部包含MIDD的研究内容，如9291（奥希替尼）、K药（帕博丽珠单抗）。

9291（奥希替尼）

奥希替尼主要由肝脏代谢（CYP3A4/5酶），肾脏清除占比很小，体外转运体实验数据显示，奥希替尼为乳腺癌耐药蛋白抑制剂，提示当该药物与CYP3A酶底物、诱导剂、抑制剂或BCRP底物联用时，可能发生DDI。故开展了奥希替尼与伊曲康唑（CYP3A强抑制剂）、利福平（CYP3A强诱导剂）、辛伐他汀（CYP3A底物）及瑞舒伐他汀（BCRP底物）的DDI研究。上述过程中，使用了Simcyp软件（PBPK建模和模拟平台），建立PB PK-DDI模型，最终基于PBPK模型的DDI预测和模拟研究策略，充分利用体外和部分临床试验数据，豁免了非必要临床试验。

K药（帕博丽珠单抗）

FIH早期，通过建立Imax模型，初步估测出1mg/kg给药即可达到体外靶标受体占据饱和，从而确定了FIH试验的最大推荐起始剂量，启动KEYNOTE‐001研究。

利用临床前小鼠实验数据构建了帕博利珠单抗PK/PD肿瘤生长抑制模型并外推至人类，结果表明当剂量为2mg/kg时，帕博利珠单抗的受体占据率超过95%，实现肿瘤体积减少大于30%的概率达到坪值，提示2mg/kg可作为临床试验的有效剂量，并结合循环进行建模与模拟，后续临床研究中，该剂量水平（2mg/kg）被用于在晚期黑色素瘤和NSCLC患者中开展的更大规模的随机对照试验。

PopPK模型分析表明，帕博丽珠单抗的PK曲线与经典治疗性单克隆抗体一致，表现出有限的分布容积、低清除率和低变异性，内在因素和外在因素对帕博利珠单抗的暴露没有具有临床意义的影响。

后将部分临床试验血药浓度数据纳入模型并重新拟合，模拟了固定剂量给药的系统暴露情况，并与基于体重给药的方案进行了对比，结果表明，两种给药方案的PK变异性相当，并进一步证实了基于PopPK模型预测的该方案的准确性，最终FDA批准了帕博利珠单抗由基于体重给药改为固定剂量给药的申请。

除上述极具代表的案例外，FDA还有很多其他经典案例，如：

1）Nesiritide，1999年FDA发出不能批准的信函，建议申请者优化剂量，使预期外效果最小化，同时能快速达到预期疗效，通过E.R模型，最终模拟出可达到最佳利益/风险的剂量，申请者选择该剂量方法进行临床试验，试验结果证实与模拟结果相近，申请者将试验结果提交给FDA后，FDA在2001年批准了该药用于治疗急性心衰。

2）Zoledronicacid，FDA通过建模分析表明，药物暴露量与肾毒性相关，与申请者讨论后，建议轻中度肾功能不全患者根据AUC调整剂量，并将该建议添加到说明书中。

学术界近年MIDD文献案例

除了上述基于监管方面的成功案例，文献方面也有很多较好的研究成果，现举例部分如下。

群体药代动力学模型

结构模型通常包括吸收、处置模型和药效学模型。吸收模型常见的包括零级、一级、混合模型、渐变吸收模型及特殊模型等；处置模型就是指的传统的药动学中的房室模型，包括一、二、三室等房室模型；药效学模型包括线性模型或Sigmoid模型等。药效学模型最重要的参数包括药物的最大药效（Emax）和达到最大药效一半时药物浓度（EC50）。

例1：模型支持Lorlatinib临床前药代动力学的评价

《Journal of Pharmaceutical Sciences》（2022），有研究通过使用一系列转基因小鼠，避免转运蛋白和酶对药物药代动力学的影响，后服用Lorlatinib，测定相应的PK数据，并通过相应的群体药代动力学建模方法，最终推断Lorlatinib主要是溶解在小鼠的胃中，且在肠中吸收率会降低。Lorlatinib所递交到FDA的吸收曲线使用的是混合模型，且最终的模型拟合曲线也大大相近。

图3 Lorlatinib药代动力学模型拟合度

图片来源：Journal of Pharmaceutical Sciences（2022）495-504

药代动力学/药效动力学模型

PK-PD模型是综合研究体内药动学过程与药效量化指标的动力学过程，把药动学与药效学所描述的时间、药物浓度、药物效应三者间关系有机地结合在一起进行研究，有助于更为全面和准确地了解药物的效应随剂量（浓度）及时间而变化的规律。PK-PD模型的应用范围非常广泛，可应用于活性药物的筛选、I期临床最大耐受计量的确定、作用机制的研究、临床指导用药、优化给药方案、制剂评价，等等。

例2：丙泊酚PK-PD前瞻性临床验证

现有临床研究模型大都来自特定人群的数据，严格来说，这些模型的使用仅限于这些人群，而开展的更为广泛的丙泊酚PK-PD模型，目的是在接受全身麻醉的儿童、成人、老年、肥胖成人受试者中前瞻性的验证该模型，最终证实在临床麻醉中，该研究的PK-PD模型整体预测性较好（更倾向于群体PK-PD）。

图4 PK-PD模型的目标浓度和年龄之间的关系

图片来源：British Journal of Anaesthesia, 126 (2): 386-394 (2021)

基于生理的药代动力学模型

生理药代动力学（PBPK）模型可以通过药物的理化性质和体外试验获得的数据模拟药物在各种组织以及血液中的经时变化过程。此外，还能将药物在动物体内的PK行为，通过种属间外推，预测人体PK。PBPK模型考虑了影响药物吸收、分布和消除等过程因素，描述药物在各组织及器官中的暴露量及其经时变化过程。因此，PBPK模型允许早期预测局部器官组织浓度，这可以与药效学模型相关联，评估任何特定组织的反应?

例3：Danirixin游离碱和各种盐的成药性研究

运用PBPK模型考察了目前正处于临床研究阶段、用于治疗慢性阻塞性肺病的药物Danirixin（GSK1325756）游离碱和各种盐的成药性，PBPK模型证实了在质子泵抑制剂的存在下游离碱的生物利用度降低（AUC下降为原来的42%，Cmax下降为原来的27%），而氢溴酸盐未观察到PK暴露的等效降低，并且与游离碱相比，氢溴酸盐暴露增加（AUC增加了1.32倍，Cmax增加了1.44倍），模拟结果与后续的临床试验结果一致，氢溴酸盐降低了药物暴露的变异性，并且暴露不受质子泵抑制剂联合用药的影响，模拟结果为氢溴酸盐的临床研究提供了支持。

图5 观察和预测的药代动力学谱

图片来源：EJPB. doi.org/10.1016/j.ejpb.2017.03.023

国内MIDD现状：晶泰科技、凡默谷、泰格医药、安渡生物

近10~20年，国内药品研发行业涌现了一批技术型创新公司，如深耕药物固态研究而被业界知悉的晶泰科技、AI小分子药物研发方向的望石智慧；而专注模型引导药物研发的有凡默谷、创腾科技，以及部分临床CRO公司如泰格医药、安渡生物等。

除上述在技术方向专注性极强的技术型公司外，监管部门、医院、高校一直以来都有相应的研究进行发表，但整体还是倾向于学术；而更加注重项目具体落地的企业，对于模型引导的药物研发，更多的还是处于早期接触阶段，倾向于合作、解决部分问题、以及相关的领域初探。

如凡默谷的企业用户举例如下：和记黄埔、百济神州、迪哲医药、华领医药、豪森医药、科伦药业、罗欣药业、华东医药、台湾中环、药明康德、合全药业、香港InSilico、圣苏新药、康龙化成等。

MIDD广泛使用的阻碍

尽管CDE颁布了相关的指导原则，但被认知和认可的程度仍不高。同时，基于经验的传统药物研发仍然是当下国内新药研发的主流，资本追随的仍然是极具成功的领军人物。

另外，MIDD的落地，需要基于意识和技术并行的多学科综合型人才，学科包括定量临床药理学、统计学、程序工程、数据管理等，并需要与临床PI深度合作。

再者，现有模型需要不断地更新进化，模型的研究仍处于初期阶段，需要深入研究各类模型的开发应用，绝对不是形而上学的简单写一写就可以的。

尽管面对层层阻碍，MIDD加入新药全生命周期的研究势在必行，且得到了大量成功案例的验证，需要在临床试验开始前，甚至在候选药物进入开发期，就要纳入部分MIDD的计划工作，不断的积累使用经验，从计算的角度来为新药成功率加持。

我们终将让药物创造变得容易。

任何能够增加新药研发成功概率的工作，医药人都不能轻易放弃......

参考文献：

1. CDE. 《模型引导的药物研发技术指导原则》. 2020

2. CDE. 关于MIDD在新药研发企业的实践情况调研问卷. 2022

3. Identification and characterisation of a salt form of Danirixin with reduced pharmacokinetic variability in patient populations. doi.org/10.1016/j.ejpb.2017.03.023

4. Prospective clinical validation of the Eleveld propofol pharmacokinetic-pharmacodynamic model in general anaesthesia. British Journal of Anaesthesia, 126 (2): 386e394 (2021).

5. Population Pharmacokinetic Modelling to Support the Evaluation of Preclinical Pharmacokinetic Experiments with Lorlatinib. Journal of Pharmaceutical Sciences 111 (2022) 495?504.

6. Physiologically-based modeling of monoclonal antibody pharmacokinetics in drug discovery and development. doi.org/10.1016/j.dmpk.2018.11.002

7. 浅析MIDD在抗肿瘤药物临床研究中的应用. 中国肺癌杂志. 2022

8. 群体药代动力学模型建立. Chin J Clin Pharmacol. 2013

9. 基于模型的药物研发. 中草药. 2011

10. 模型引导的药物开发在新药研发中的应用. Chin J Clin Pharmacol Ther 2020