全球今日报丨干货！一文了解全国各省局上市后场地变更配套政策新动态

2022年10月14日，黑龙江省药品监督管理局官网发布了《黑龙江省药品上市后场地变更实施办法》（试行）（黑药监规〔2022〕9号）及其政策解读。笔者汇总分析了截至2022年10月14日的国内各省市局已发布的上市后场地变更配套相关政策，便于各地制药人，尤其是注册人了解和应用，本文示例不能涵盖所有变更情形，仅供参考。

(相关资料图)

一、上市后场地变更相关政策

为方便制药人，尤其是注册人随时方便查阅本省有关上市后场地变更管理政策，笔者汇总了截至2022年10月14日的配套政策清单，如有遗漏，欢迎大家补充。

二、上市后场地变更常见热点问题

为提高上市后场地变更研究申报质量和效率，笔者梳理汇总了部分省局发布上市后场地变更审核中存在的典型热点问题，供MAH申报参考，常见相关热点问题如下：

热点问题1：药品生产场地变更的定义？药品在同一个生产地址内由一个生产车间变更至另一车间，是否需要申报注册事项变更？

问题解析：需要。根据国家药监局2021年1月份发布施行的《药品上市后变更管理办法（试行）》等的规定，药品生产场地变更指生产地址的改变或新增，或同一生产地址内的生产场地的新建、改建、扩建。目前药品生产工艺信息表中药品生产场地已经具体到车间和生产线，故药品生产场地由一个生产车间变更（含增加）至另一车间，在同一车间内变更（含增加）生产线，车间（或生产线）的改建、扩建，均属于变更药品生产场地的注册事项，需要进行相应的研究并申报。

热点问题2：如何区别医药企业车间（或生产线）的改建和扩建

问题解析：医药企业车间（或生产线）的改建和扩建的术语一直是医药人士难以区分的，笔者检索了各文献，介绍《基本建设项目建设性质分类及代码》关于这两个概念的定义，便于大家理解。

1) 扩建：现有企业在厂内或其他地点，为扩大原有产品生产能力(或效益)或增加新的产品生产能力，而增建主要生产车间(工程)、独立生产线或总厂之下分厂的项目，事业或行政单位在原单位增建业务用房，如学校增建教学用房，医院增建门诊部、病房，行政机关增建办公楼等的项目。扩建规模超过原规模三倍以上者应列入新建项目。

2) 改建：现有企业、事业单位，对现有设施、工艺条件进行技术改造或更新的项目。现有企业原有产品生产作业线由于各工序(车间)能力不平衡，为填平补齐充分发挥原有生产能力而增建或扩建一些附属、辅助车间或非生产性工程，应作为改建项目。

热点问题3：办理"仅用于MAH变更"B证需要准备哪些材料？

问题解析：应按照国家药监局关于实施新修订《药品生产监督管理办法》有关事项的公告(2020年第47号)附件中"药品上市许可持有人委托他人生产的情形"准备相关材料。提交在MAH变更完成后并通过符合性检查方生产的承诺书，可免于提交转出方所在地省级局出具的同意受托生产的意见。

热点问题4："仅限于MAH变更"品种上市前，MAH需要做哪些工作？

问题解析：药品上市前应按照相关技术指导原则要求开展相应研究工作，并按照相关规定提出上市前申请，经批准后方可上市销售，包括：

1) 药品生产场地变更申请。变更药品生产场地的，药品的处方、生产工艺、质量标准等应当与原药品一致，持有人应当确保能够持续稳定生产出与原药品质量和疗效一致的产品。

2) 对于长期未生产品种，MAH应提出恢复生产核查申请。

3) 对于未经过处方工艺核查的基本药物和注射剂品种，MAH应提出处方工艺核查申请。

热点问题5：MAH在产品中整体变更生产地址，转移品种涉及不同品种多种品规时，如何申请？

问题解析：MAH应按照相关技术指导原则要求，完成待转移品种的研究和验证工作。基于风险原则提出申请，选择同剂型中一个具有代表性的品种和规格按照药品生产场地变更相关要求向药品监督管理部门提出申请，获批后不同品种多种品规可以整体变更生产地址。除代表性品种以外的品种规格产品在上市前仍应按照《药品上市后变更管理办法》及相关技术指导原则要求，申报生产地址变更，经批准后方可上市销售。

热点问题6：在变更药品生产场地时同时关联其他药品注册管理事项变更情形，如何开展？

问题解析：在变更药品生产场地的同时，生产设备、原辅料及包材来源和种类、生产环节技术参数、质量标准等生产过程变更的，持有人应当充分评估该变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性影响的风险程度，确定变更管理类别，按照有关技术指导原则和药品生产质量管理规范进行充分研究、评估和必要的验证，按照审批权限，经国家药监局批准、省局备案后实施或报告。

热点问题7：因持有人变更、药品批准上市后长期未生产或生产地址已废止等因素，导致变更前的药品质量数据缺失或不具有代表性、可比性，持有人如何开展药品品种场地及制剂原料药供应商变更前后质量对比研究？

问题解析：MAH开展质量对比研究的目的是为了评估变更前后产品的质量和稳定性是否具有一致性。若无变更前产品，首选采用原研产品或参比制剂，其次采用通过一致性评价的品种，最后可选择市售主流产品进行对比研究，并经药品监督管理部门认可。若无法开展对比研究，则应参考新产品的要求进行研究申报。

热点问题8：MAH上市后变更生产地址，哪些情形需要申请符合性检查？

问题解析：一是药品上市许可持人变更后，新持有人从未经历过符合性检查，应申请符合性检查；二是涉及的车间或者生产线未经过GMP符合性检查的，应申请符合性检查；三是已经过GMP符合性检查的车间或者生产线发生改建、扩建的，应申请符合性检查；四是其他需开展上市前药品GMP符合性检查的。

热点问题9：MAH变更后继续委托药品原持有人生产，并且受托企业在1年内接受过省局符合性检查的情形。发生实际生产前如何办理生产许可？药品上市前是否需要申请符合性检查？

问题解析：药品上市前，受让方应办理药品生产许可证生产地址变更的许可，受托生产企业在持有人变更生产地址完成后，办理MAH接受委托生产的许可。药品上市前不需要申请符合性检查。

热点问题10：MAH变更后，药品再注册批准通知书上的生产地址如何与生产许可证上的地址相同？

问题解析：药品再注册周期为五年，再注册批准通知书内容以申报时品种信息为准，在此期间如发生地址变更，可参照《药品上市后变更管理办法（试行）》（2021年第8号）第十四条：完成《药品生产许可证》变更后，持有人凭变更后的《药品生产许可证》提出申请，省局在药品注册备案变更系统中对持有人药品注册批准证明文件及其附件载明的生产场地或生产企业的变更信息进行更新。

热点问题11：企业申请生产场地变更，是否需要进行修订说明书、包装标签的备案？已经完成备案，未同时写明变更后说明书、标签的，如何处理？

问题解析：备案类变更申报资料中涉及修订后说明书和标签变更的，若已提交变更后文件及修订说明，无需重复备案。建议在备案表中备案的内容项下说明说明书和包装标签按规定修订。原备案时未注明的，可按微小变更管理。

热点问题12：集团内某制剂品种计划申报持有人变更，持有人变更后再申报生产场地变更，请问生产场地变更的研究验证（如产品生产及稳定性研究）是否可以在申报持有人变更的过程中开展？

问题解析：制剂生产场地变更的样品生产等变更研究工作可以与持有人变更研究同步开展，持有人应按照相关技术要求完成研究验证工作，在持有人变更后申报生产场地变更备案。

热点问题13：药品生产场地发生变更后，如何对药品注册批准证明性文件上有关信息进行更新？

问题解析：制剂生产场地变更获得批准后，申请人可登陆国家药品监督管理局药品业务应用系统，按照企业操作手册境内备案生产企业及场地变更申请"要求，填写变更信息并提交；原料药生产场地变更获得批准后，申请人按照技术指导原则的要求提出备案或报告，并及时在国家药品监督管理局药品审评中心原辅包登记平台更新变更信息。变更信息更新情况可到国家药品管理局公众信息网"境内生产药品备案信息公示"栏查询。

参考文献

[1] 各省局药品监督管理局网站、国家药品监督管理局网站