世界讯息：FDA GDUFA III收费技术要求最新解析（一）

倍受关注的GDUFA（仿制药用户付费法案）于2022年9月30日重新授权（GDUFA-III），其条款从2022年10月1日至2027年9月30日生效。具体情况参见《FDA GDUFA的最新进展和影响分析》一文。

本文就制药同仁广泛关注的各项具体收费，给大家详细讲解各项收费的具体情况。

(资料图片)

下面是2023财年和2022财年仿制药用户付费法案对各项目的收费对比，供大家参考。通过对比我们可以看到，2023财年ANDA、DMF以及仿制药申请项目收费都是在上一财年基础上略有提高，总体上涨幅度不大（涨幅约4-6%左右）。收费变化较大的是设施（工厂）费用，制剂工厂收费略有提升（涨幅约8-9%左右），而对于CMO和API工厂设施收费却明显降低，尤其是CMO的工厂设施费用，降幅在17-21%左右，主要原因是由于新冠疫情的影响，原材料供应链受到较大冲击，美国市场药品供应出现了问题。因此美国政府和FDA对于药品供应链的安全性更加关注，这也是促进API制造和CMO业务回流的措施之一。

1-ANDA费用

首先，仿制药申请提交包括ANDA、ANDA修订以及补充申请（PAS）。 ANDA费用应在提交申请之日缴纳。如果FDA根据FD&C法案第505(j)(4)条拒绝接收ANDA， FDA将退还该申请提交时财政年度75%的申请费。申请退款的方法也比较简单，申请人需按要求填写3913表格（Form 3913），并将该表格发邮件至CDERCollections@fda.hhs.gov，同时应包括Tax ID号(所有国内公司都需要)或DUNS号(所有国外公司都需要)，以及退款地址。以上这些信息都是必需的，信息缺失FDA将不能处理退款。为了加快退款过程，在ANDA被拒绝接收后，应尽快提交退款请求。若未提交退款请求，FDA将在定期审查未退款事项期间启动退款。

当然，如果之前被拒绝的申请再次提交，申请人还需在重新提交时支付另一笔全额费用。这种情况下需提请注意的是，重新提交ANDA就意味着对FDA拒绝接收(RTR)决定的正式回应，如果公司递交了有关拒绝接收(RTR)决策的争议，而且没有对提出的缺陷进行修正（即未重新提交ANDA），这种情况不被视为重新提交，因此也无需缴纳新的ANDA申请费。

另外一种情况，ANDA被撤回，如果公司在FDA接收申报资料前主动撤回ANDA申请，公司有权要求退还75%的申请费。但应注意的是，一旦仿制药申请提交，就产生了ANDA费用，即使该申请在费用支付前被撤回，申请人也应该承担缴费义务。

需提请注意的是，ANDA申请费用应及时缴纳，如果未能支付ANDA申请费，那么ANDA申请或补充申请(PAS)将被视为不完整，因此FDA将不予受理。如果ANDA申请人在到期日之后超过20个自然日支付其申请费，只要FDA判定21 CFR 314.101(d)和 (e)中列出不合格条件都不适用，那么申请费用缴清之日才视为申请日，这样一来势必会影响ANDA申报的进度。

仿制药申请提交时需包含API的信息，这些信息可以是直接引用经授权的II类原料药DMF,也可以是直接提交API的信息。如果是直接提交API的信息而非引用DMF, 而且之前没有支付API的相关费用，申请者需要支付与DMF费用相等的费用。同DMF费用支付一样，此费用只需支付一次。也就是说仿制药申请人在提交另外的仿制药申请时，如果再提交相关的API信息，就不需支付API相关费用了。另外，若ANDA申请中引用的每一个API涉及多个工厂的， ANDA申请者应对每个API工厂的API支付相关费用。以下是FDA官网给出的两个示例，供大家参考理解。

示例一：

某申请者提交了一份ANDA申请，其中是直接对API生产的信息，非通过引用DMF的方式。

在该例中，申请者需要支付的API相关费用为：

金额=（API数量（Alpha1+Beta1+Gamma1）+额外工厂数量（Alpha 2 + Alpha 3 + Beta 2））x DMF 费用=6 DMF 费用

示例二：

示例一中的申请者又提交了第二个产品的新申请，并提交了以下API生产的信息，非通过引用DMF方式。

API Alpha1，2，3，Beta1，2和Gamma1费用已支付，不需要再额外支付费用，因此本例中仅需要支付Gamma 2和Delta的费用即可。

在该例子中，申请者需要支付的API相关费用为：

金额=（API数量（Delta）+额外工厂数量（Gamma 2））x DMF 费用=2DMF 费用

需注意的是，上述案例中提到的每个工厂的API费用只是与API相关所叠加的DMF费用，区别于API的工厂年费，工厂年费指的是ANDA或DMF认证中每个设施（工厂）所需支付的费用。

另外，在某些情况下，ANDA申请人选择连续提交完整的ANDA的方式，例如预计专利将被为了RLD而登记，该RLD受新化学实体（NCE）排他性保护，并且没有登记其他专利。ANDA申请人选择连续提交ANDA的做法是由于ANDA申请人只有在RLD行政保护期(5年)的最后一年才能提交ANDA申请,除非申请人对其进行专利挑战。同一ANDA的多个申请，仅需支付一次费用。

上述情况下，ANDA应当在收到仿制药办公室（OGD）确认其申请有效后汇出申请费。一旦专利列出来，申请人也收到了OGD的确认函可以审查其提交的申请，申请人将有20天的时间来支付其用户费用。

2-DMF费用

目前只有II类原料药DMF用于支持仿制药注册申请时才会产生费用。 具体来说，在2012年10月1日当天或之后，任何原料药DMF持有人，如果其DMF通过授权书用于支持任何一份仿制药申请，则应缴纳DMF费用。DMF费用应在第一份引用其进行仿制药注册的ANDA申请提交前缴纳，或者是在DMF持有人自行要求进行初始完整性评估的日期前缴纳，以较早者为准。如果DMF通过了初始完整性评估，FDA会将该DMF列入"II类DMF可参考清单" （"Type II Drug Master Files-Available for Reference List"）中，这时仿制药注册申请可以随时引用该DMF进行申报。

另外，DMF费用是一次性的，只需缴纳一次即可，该费用可以由DMF持有人缴纳，也可以由仿制药申请人为其引用的DMF缴费。

如果DMF应缴费而未缴，DMF将不能用于支持仿制药申请。 一旦DMF超过缴费日期未缴费，FDA则不再接收与其相关的仿制药申请，直到完成缴费。

ANDA申请人如果引用了应缴费用但未付费的DMF，则会收到有关DMF持有人未履行用户费用义务的通知。 如果在通知后20个自然日内未支付DMF费用，则不会接收引用该DMF的ANDA。

关于GDUFAIII的其他最新更新，下文会继续详细介绍。

参考资料：

1-FDA官网信息。

https://www.fda.gov/industry/fda-user-fee-programs/generic-drug-user-fee-amendments

作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。